195645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 1 95 645 14 A vizes oldatot háromszor I50 ml diklór-metánnal extraháljuk, utána a vizes oldat pH értékét 9-re szabályozzuk, és háromszor 20 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot I20 ml absz. etanolban oldjuk, és 0 °C-on keverés közben addig adagolunk hozzá 22 %-os etanolos hidrogén-klorid oldatot, amíg a pH értéke 5-re beáll (ehhez mintegy 30 ml szükséges). Az elegyet éjszakán át 4 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, a kristályos terméket kiszűrjük, jéghideg etanollal mossuk, és 50 °C hőmérsékleten vákuumban, foszfor-pentoxid felett megszárítjuk, így 40, l g (61,5 %) hozammal kapjuk az E) lépés, azaz a 13. példa cím szerinti termékét, op. 131-133 °C. Etanolos átkristályosítás után az olvadáspont 133— 136 °C- ra emelkedik. 14. példa 2 - [2 - (2 - fenoxi - etil - amino) - etil] - 6 - (1 - imidazoli!) - 3(2H) - piridazinon dihidroklorid előállítása A) lépés: 6 - (1 - imidazolil) - 3(2H) - piridazinon előállítása 9,93 g (0,055 mól) 6-(l-imidazolil)-3-klór-piridazin [J. Med. Chem. 24, 59 (1981)], 7,7 g (0,0781 mól) vízmentes kálium-acetát és 114 ml ecetsav elegyét visszafolyató hűtő alatt 10 órán át forraljuk, s utána vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml kloroformban felvesszük, a csapadékot kiszűrjük, vízzel négyszer, majd éterrel és diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 4,9 g (55 %) hozammal kapjuk az A) lépés cím szerinti termékét, op. 239-240 °C. B) lépés: 2 - {2 - [N - benzil - N - (2 - fenoxi - etil)] - amino -etil} - 6 - (1 - imidazolil) - 3(2H) - piridazinon - dihidroklorid előállítása 2,43 g (0,015 mól) 6-(l-imidazolil)-3(2H)-piridazinont feloldunk 0,35 g (0,015 g-atom) nátriumból és 12 ml absz. etanolból készített nátrium-etanolát-oldatban, és az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Az igy kapott szuszpenzióhoz hozzáadjuk 4,89 g (0,015 mól) N - (2 - klór - etil) - N - (2 - fenoxi - etil) - N - benzil - amin hidrokloridból felszabadított bázis oldatát. A bázis felszabadítását úgy végezzük, hogy 0,35 g (0,015 g-atom) nátriumot 12 ml absz. etanolban oldunk, és ehhez adjuk a fenti hidrokloridot. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, és utána keverés közben 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd másnapig állni hagyjuk, s utána bepároljuk. A maradékot 200 ml kloroformmal felvesszük, szűrjük, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az 5,82 g maradékot absz. acetonban oldjuk, számított menynyiségű etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, izopropanollal hígítjuk, és másnapig hűtőszekrényben tartjuk. A csapadékot szűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. így 5,9 g (80 %) hozammal jutunk a B) lépés cím szerinti termékéhez, op. 153-156 °C. A kiinduló anyagként használt N-(2-klór-etil)-N(2-fcnoxi-elil)-N-benzil-amin hidroklorid ismert vegyület [J. Med. Pharm. Chem. I, 327 (1957); továbbá 2 688 639 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás]. C) lépés: 2 - [2 - (2 - Tenoxi - etil - amino) - etil] - 6 - (1- imidazolil) - 3(2H) - piridazinon hidroklorid-előállítása A 13. példa E) lépésben leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a fenti B) lépésben kapott terméket alkalmazzuk kiinduló anyagként. így 60 % hozammal kapjuk a C) lépés, azaz a 14. példa cím szerinti termékét, op. 200-203 °C. A 14. példában leírt módszerrel állítottuk elő az alábbi két vegyületet. 15. példa 2 - {3 - [N - benzil - N - (benzol[l,4]dioxán - 2 - il - metil) - amino] - 1 - propil} - 6 - (4 - morfolinil) - 3(2H) - piridazinon Olajszerű anyag, hidrokloridja 193— 196 °C-on olvad. 16. példa 2 - [3 - (benzo[l,4]dioxán - 2 - il - metil - amino) - 1 - propil] - 6 - (4 - morfolinil) - 3(2H) - piridazinon - dihidroklorid. Op. 186-189 'C. A 14. példában leírt eljárással állítottuk elő az alábbi, 4. táblázatban felsorolt vegyületeket is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 8
