195645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 1S5 645 10 Ezután két napig szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 500 g tört jégre öntjük, és kétszer 200 ml éterre! extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A leppárlási maradék a cím szerinti nyers termék, amely további reakciókhoz ebben az állapotban, tisztítás nélkül felhasználható. Az eljárás hozama 69,6 g (91 %). Op.: 62-64 °C (petroléterből). 2. példa 2 - (2 - klór - 1 - etil) - 6 - (1 - imidazolil) - 3(2H)- piridazinon - hidroklorid előállítása A vegyületet az 1- példában leírt módszerrel állítottuk elő az ismert [J. Med. Chem. 24, 59 (1981)[ 6 - (1- imidazolil) - 3 - klór - piridazinból és 1,2-ctándiolból kiindulva. AJ lépés terméke: 3 - (2 - hidroxi - 1 - etil) - oxi - 6 - (1 - imidazolil)- piridazin Hozam: 50 %, op. 157- 159 °C (petroléterből) B) lépés terméke: 2 - (2 - klór - 1 - etil) - 6 - (1 - imidazolil) - 3(2H)- piridazinon - hidroklorid Hozam: 91 %, op. 202-205 *C. (A hidroklorid sót a lepárlási maradékból éteres hidrogénklorid segítségével képeztük.) 3. példa 2 - [3 - (benzol[l,4]dioxán - 2 - il - metil - amino) - 1 - propilj - 6 - klór - 3(2H) - piridazinon - hidroklorid előállítása 83 g (0,4 mól) 1. példa szerint készült 2 - (3 - klór - I - propil) - 6 - klór - 3(2H) - piridazinon, 340 ml absz. dimetil-formamid, 48,2 g (0,29 mól) bcnzo-[l,4]dioxán-2-metil-amin és 42 g vízmentes káliumkarbonát elegyét 16 órán át, keverés közben, 95- 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a csapadékot kiszűrjük, háromszor 30 ml dimetil-formamiddal mossuk, és az egyesített szűrletet vákuumban oldószermentesítjük. A bepárlási maradékot 50 ml vízzel elkeverjük, majd a kapott oldat pH-ját 10 %-os vizes sósavoldattal 2-es értékre állítjuk, s háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. Ezután a vizes fázist 20 %-os, vizes nátrium-hidroxid oldattal 10-es pH értékig lúgosítjuk, és ötször 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A lepárlási maradékot 50 ml absz. etanolban oldjuk, melegen csontszénnel derítjük, és szűrés után az oldathoz jéghütés és keverés közben 3-as pH értékig 25 %-os etanolos hidrogén-klorid oldatot csepegtetünk. Az elegyet másnapig 4 °C hőmérsékle- 15 ten hűtjük, s az így kapott kristályokat kiszűrjük, és háromszor 20 ml jéghideg absz. etanolla! mossuk. Szárítás után 23,2 g (21 %) cím szerinti hirdokloridot kapunk, op. 162-165 °C. ^ 4. példa 2 - [3 - (benzo[ 1,4jdioxán - 2 - il - metil - amino) - I - propil] - 3(2H) - piridazinon - hidroklorid előállítá-30 g (0,08 mól) 3. példa szerint készült 2 - [3 - (benzo[l,4]dioxán - 2 - il - metil - amino) - 1 - propil] - 6 - klór - 3(2H) - piridazinon - hidroklorid, 600 ml absz. etanol és 6,2 g porított nátrium-hidroxid oldatát ^ 3 g csontszcnre lecsapott 5 %-os palládium-katalizátor jelenlétében légköri nyomáson, környezeti hőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogén felvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, háromszor 20 ml absz. etanoilal mossuk, és a szűrletet vákuumban bcpároljuk. A bepárlási maradékot 50 ml absz. izopropanollal 5 percig forraljuk, és szűrjük. A szűrlethez jéghütés és keverés közben 4-es pH érték eléréséig 25 %-os etanolos hidrogén-klorid oldatot csepegtetünk. Az elegyet másnapig 4 °C hőmérsékleten tartjuk, ekkor a kivált kristályokat szűrjük, jéghideg absz. etanoilal mossuk és szárítjuk. így 17 g (63 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 131 — 132 °C. Etanolból való átkristályosítás után a hidroklorid 133- 136 °C-on olvad. A 3. vagy 4. példában leírt módszerrel állítottuk elő az alábbi 3. táblázatban felsorolt (I) általános képletü vegyületeket. 3. táblázat (I) általános képletü vegyületek, ahol R jelentése —(CH2)3—NR'R2 általános képletü csoport A példa sorszáma X —NR'R2 Hidroklorid-só, op.: °C 5. Cl 2-fenoxi-etil-r minő 113-115 6. H 2-fenoxi-elíl-amino 138-140 7. 1-pirrolil 2-fenoxi-etil-amino 143-145 8. Cl 2-(feni!-tio)-e!il-amino 106- 108 9. Cl 2-(2-klór-fcncxi)-ctil-amino 130- 135 10. H 3-l'enoxi-l-propil-amino 149-153 II. H 2-(2-fluor-fenoxi)-elil-amino 87-88 12. Cl amino 245-248 6
