195644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenil-acetonitril-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 195644 8- acetonitrilt 400 ml metanolban oldunk és 4 g palládiumozott szén (10 %-os) katalizátor hozzáadása után hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és az oldatot bepároljuk. 36 g (megfelel az elméleti érték 97 %-ának) a - izopropil - a - ](N - metil - N - homoveratril) - amino- y - propil - 3 - mctoxi - 4 - hidroxi - fcnil - acetonitrilt kapunk ölajszcrű termék alakjában. 4. lépés: 2-Mcloxi-4- < I-dano-J-(metilelil)- 4-f N-metil-N-[ 2-( 3 ,4-dimetoxi-fenil )etilj-amino-butil] > -fenoxi-ecetsavetil-észter 34,5 g a - izopropil - a - [(N - metil - N - homoveratril) - amino - y - propil] - 3 - metoxi - 4 - hidroxi - fenil - acetonitrilt 200 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldatot keverés közben szobahőmérsékleten 3,5 g nátriumhidriddel (55 %-os) keverjük össze. Ezután még 15 percig tovább keverjük, majd hozzácsepegtetjük 9,8 ml bróm-ecetsav-etil-észter 50 ml dimetilformamiddal készített oldatát. Ennek során a hőmérséklet a 30 °C-t ne haladja meg. A hozzáadás befejezése után még 1 órán át tovább keverjük, a reakcióelcgyet 4 liter vízre öntjük és metilén-kloridda! többször extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk (1,2 kg kovasavgél; eluálószer metilén-klorid/3 % metanol). A frakciók bepárlása után 33,3 g (megfelel az elméleti érték 81 %-ának) 2 - metoxi - 4 - < 1 - ciano - 1 - (metiletil) - 4 - [N - metil - N - [2 - (3,4 - dimetoxi- fenil) - etil] - amino - butil] > - fenoxi - ecetsav - etil - észtert kapunk olajszerű termék alakjában. 5. lépés 2-Metoxi-4- < I-ciano-J-metiletil)- 4-[ N-metil-N-f 2-( 3,4-dimetoxi-fenil)etilJ-amino-butil] > -fenoxi-ecétsav 2 2 - metoxi - 4 - < 1 - 1 - ciano - I - (metiletil) - 4 - [N - metil - N - [2 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - etil] - amino - bűül] > - fenoxi - ecetsav - etil - észtert 150 ml etanolban oldunk. Az oldathoz keverés közben, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 125 ml In nátrium-hidroxid-oldatot. A hozzáadás befejezése után szobahőmrésékleten még l órán át tovább keverjük, majd az alkoholt elpárologtatjuk. Ezt követően 125 ml In hidrogén-klorid oldatot adunk hozzá és metiién-kloriddal többször extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 29,5 g (megfelel az elméleti érték 94 %-ának) 2 - metoxi - 4 - < I - ciano - 1 - (metiletil) - 4 - [4 - N - metil - N - 2 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - etil] - amino - butil] > - fenoxi - ecetsavat kapunk, olajszerű termék alakjában. 1 8. példa 2 - Metoxi - 5 - < 1 - ciano - I - (metiletil) - 4 - [N- metil - N - (2 - 3,4 - dimetoxi - fenil) - etil - amino- butil] > - fenoxi - N - (nitro - oxi - etil) - acetamid - oxalát - hidrát 4,5 g (2 - metoxi - 5 - < I - ciano - 1 - (metiletil) - 4 - ]N - metil - N - [2 - (3,4 - dimetoxi - l'cnil) - etil] - amino - butil] > - fenoxi - ecetsavat 80 ml metilénklorid és 1,9 ml trietil-amin elegyében oldunk. Az oldathoz keverés közben, - 15 °C-on hozzácsepegtetjük 1,35 ml klór-hangyasav-ctil-észlcr 30 ml mctilénkloriddal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után - 15 °C-on még 45 percig keverjük, majd 2,3 g nitro-oxi-etil-ammónium-nitrátot adunk hozzá. Ezt követően keverés közben, - 15 °C-on hozzácsepegtetjük 3,8 ml trietil-amin 25 ml metiién-kloriddal készített oldatát. - 15 °C-on 30 percen keresztül tovább keverjük, a reakcióoldatot 50 ml metiién-kloriddal meghígíljuk és vízzel többször mossuk. A metilénkloridos fázist nátrium-szulfát reléit szárítjuk és bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából kovasavgéloszlopon kromatografáljuk (250 g kovasavgél; eluálószer: metílén-kloríd/3 % metanol). A kapott frakciókat bcpároljuk, a maradékot metanolban oldjuk cs az oldatot 1,25 g oxálsav-dihidrát metanolos oldatával elegyítjük. Az oldatot bcpároljuk és a meradékot diizopropil-éterrel kezeljük. 4,9 g (megfelel az elméleti érték 78 %-ának) kristályos terméket kapunk, amelyek olvadáspontja 127-129 ”C (bomlik). Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket is. 9. példa 2 - Metoxi - 5 - < I - ciano - 1 - (metiletil) - 4 - [N- metil - N - [2 - (3,4 - dimetoxi - fcnil) - etil - amino- butil] > - fenoxi - N - (2 - nilro - oxi - propil) - acetamid - oxalát - hidrát. Op.: 132-134 °C (bomlik). 10. példa 2 - Metoxi - 5 - < l - ciano - 1 - (metiletil) - 4 - [N- metil - N - [2 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - etil] - amino - butil] > - fenoxi - N - (3 - nitro - oxi - butil - 2) - acetamid - oxalát - dihidrát. Op.: 123- 125 °C (bomlik). II. példa 2 - Metoxi - 5 - < 1 - ciano - 1 - (metiletil) - 4 - [N- metil - N - [2 - (3,4 - dimetoxi - fcnil) - etil] - amino- butil] > - fenoxi - N - (2 - metil - 3 - nilro - oxi - propil - 2) - acetamid - oxalát - hidrát. Op.: 125- 127 °C (bomlik). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5E 6C 6E 5
