195643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolon-karbonsav származékok előállítására
3 195 643 4 vegyület minimális gátló koncentráció-értékét mutatjuk be. I Táblázat Minimális gátló koncentráció mcg/ml' ’ 7. 6. 4. 1. Törzs példa példa példa példa szerinti vegyület E. coli Neum. 0,12 32 32 32 E. coli T 7 0,12 C 32 64 64 Klebsiella pneum. 63 J 0,5 128 > 128 > ■ 128 Klebsiella pneum. 8085 0,06 128 64 32 Proteus vulg. 1017 0,25 64 128 >128 Proteus morg. 932 0,25 64 128 > •128 Staphylococcus aur. 133 32 > 128 > 128 > • 128 * agarhígításos vizsgálat izoszenziteszt közeg / Denley Multipoint - inokulátor 1. példa 6 - Klór - I - ciklopropil - 7 - nitro - 1,4 - dihidro -4 - oxo - 3- kinolin - karbonsav[(1) képletű vegyület] előállítása 3,7 g magnéziumforgácsot elkeverünk 10 ml etanollal és 1 ml tetraklór-metánnal, és a reakció megkezdődése után 50- 60 °C hőmérsékleten cseppenként 20 ml etanolban lévő 24,6 g malonsav-dietilészterre! és 80 ml toluollal elegyítjük. A reakcióelcgyel 1 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten, majd - 5 és - 10 ”C között hozzácsepcgteljük a kapott oldathoz 40,8 g 5 - klór -2,4 - dinitro - benzoil - klorid 50 ml toluolban készített szuszpenzióját. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük és egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott reakcióelegyet 80 m! jeges vízzel és 10 ml tömény kénsav-oldattal elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk., a vizes fázist kétszer 50 ml toluollal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot (61,6 g) 100 ml vízzel elegyítjük (előnyösen 0,3 g 4-toluolszulfonsavat is adagolunk) és a hidrolízist és a dekarboxilezést 3 órán át visszafolyatás közben folytatjuk. A kapott reakcióelegyet hidegen leszívatjuk és petróléterrel mossuk. 47,5 g (5 - klór - 2,4- dinitro - benzoil) - ecetsav - etil - észtert kapunk, op.: 105-110 °C. (A folyékony aroil-ecetsav-észtereket metilén-kloridban felvesszük, telített konyhasó-oldattal mossuk, az oldószert nátrium-szulfáttal való szárítás után Icdcszlilláljuk és a nyers aroil-ccclsav-észtcrt adott esetben erős vákuumban desztilláljuk.) 47,5 g fentiek szerint kapott észtert és 33,3 g orto- hangyasav - trietil - észtert 39 g ecetsavanhidriddel 3 órán át 150-160 °C hőmérsékleten melegítünk, majd 120-130 °C hőmérsékleten normál nyomáson, ezután erős vákuumban bepároljuk. így 48,2 g 2 - (5 - klór- 2,4 - dinitro - benzoil) - 3 - etoxi - akrilsav - etilésztert kapunk olaj formájában. 48,2 g így kapott vegyülelel 150 ml etanolban jéghűtés közben cseppenként 7,4 g cikloprpil-aminnal elegyítünk és egy órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet ezután elkeverjük 150 ml vízzel, jéggel lehűtjük és a kiváló csapadékot leszívatjuk, etanol/vizeleggyel (1 : 1) mossuk és szárítjuk. így 47,9 g 2 - (5 - klór - 2,4 - dinitro - benzoil) - 3 - ciklopropil- amino - akrilsav - etil - észtert kapunk, op.: 100-115 °C. Etil-acetálból való átkristályositás után sárga kristályos anyagot kapunk, op.: 130-132 °C (31,4 g). Az 'H-NMR-speklrum alapján cisz/transz elegyet kapunk. 3,8 g így kapott vegyületet 25 ml vízmentes diosánban részletekben 0,3 g 80 %-os nátrium-hidriddel elegyítünk és 2 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet óvatosan jégre öntjük, a csapadékot Icszívutjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Etanolból való átkristályositás után 2 g 6 - klór - 1 - ciklopropil - 7 - nitro - 1,4 - dihidro - 4 - oxo -3 - kinolin - karbonsav - etil - észtert kapunk, op.: 208-210 °C. 1,7 g kinolon - karbonsav - észtert 10 ml jégecetben és8 5 ml vízben 1,1 ml tömény kénsav-oldattal elegyítünk cs 2 órán ál 150 °C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet 20 ml jeges vízzel elkeverjük, a csapadékot leszívaljuk, vízzel mossuk és szárítjuk. így ace'onitrilből való átkristályositás után 1,2 g 6 - klór - 1 - ciklopropil - 7 - nitro - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat kapunk, op.: 248-250 °C. 2. példa 1 - Ciklopropil - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav [(2) képletű vegyület] előállítása 2 - Nitro - benzoil - kloridot az 1. példában leírtak szerint reagáltatunk a következő lépéseken keresztül: (2 - Nilro - benzoil) - ecetsav - ctilésztcr (kitermelés 70 %, olaj), 2 - (2 - nitro - benzoil) - 3 - etoxi - akrilsav- etil - észter (nyers kitermelés 96 %, olaj), 2 - (2 - nilro - benzoil) - 3 - ciklopropil - amino - akrilsav - etilészter (kitermelés 85 %, op.: 144-145 °C), 1 - ciklopropil -1.4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etil - észter (kitermelés 80 %, op.: 165 °C), 1 - ciklopropil - 1.4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav (kitermelés 95 %, op.: 280 282 °C, bomlás).A 2 - (2- nitro - benzoil) - 3 - ciklopropil - amino - akrilsav - etil - észternek az 1 - ciklopropil - 1,4 - dihidro - 4- oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etil - észterré való ciklizálását kálium - karbonáttal N,N - dimetil - formamidban is elvégezhetjük. 3 g 2 - (2 - nitro - benzoil) - 3 - ciklopropil - amino - akrilsav - etil - észtert 1,4 g kálium-karbonáttal 15 ml dimetil-formamidban 2 órán át visszafolyatás közben forralunk. A még meleg szuszpenziót jégre öntjük, a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és kalcium-klorid felett szárítjuk. így 2,2 g I - ciklopropil -1.4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etil - észtert kapunk, op.: 163 164 °C. 3. példa 1 - Metil - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav [(3) képletű vegyület] előállítása A 2. példa szerinti 2 - (2 - nitro - benzoil) - 3 - etoxi 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
