195642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin, izokinolin és kinazolin származékok, valamint ezeket az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 195 642 18 cm5dietii-éterrel mossuk, pH=l-re savanyítjuk és szűrjük a képződött csapadékot. Vizes, majd metilénkloridos mosást és szárítást követően 1,4 g 2 - (4 • nitro - rent!) - 4 - kinazolin - propionsavat kapunk, amelynek a dcutero-dimctil-szulfoxidban felvett proton NMR-spektrumának jellemzői a következők: Ar - CHZ 8 : 3,7 ppm — C7/j — COOH 5 : 3 ppm Aromás gyűrűben levő hidrogének, a nitrocsoporthoz képest meta-helyzetben 8 : 8,4 ppm Aromás gyűrűben levő hidrogének, a nitrocsoporthoz képest orto-helyzetben 8 : 8,9 ppm Egyéb, aromás gyűrűben levő hidrogének 8 : 7,7 és 8,4 ppm 12. példa 1,32 g 2 - (4 - metil - fenil) - 4 - kinazolin - propionsavból, 0,88 g karbonil-diimidazolból és 20 cm-’vízmentes tetrahidrofuránban feloldott 0,95 cm-’dietilaminból indulunk ki, és úgy járunk el, ahogy a 7. példában leírtuk. Szilícium-dioxid-géien kromatografálunk; eluálószerként etil-acetátot használunk, majd 50 % vizet tartalmazó etanolból végzett átkristályosítást követően 0,75 g N,N - dietil - 2 - (4 - metil - fenil) - 4 - kinazolin - propionamidot kapunk, amely 80 *C-on olvad. 2 - (4 - Metil - fenil) - 4 - kinazolin - propionsavat a következő módon lehet előállítani: Négy órán keresztül forrásban tartjuk 2,72 g 4 - metil - benzoesav és 20 cm’tionil-klorid elegyét. Ezután a tionil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd az igy kapott maradékhoz 2,21 g etil - 3 - (2 - amino - benzoil) - propionátot, 20 cmJ toluolt és 5,5 cm3 trietil-amint. Az elegyet 1 óra hoszszat kevertetjük környezeti hőmérsékleten (körülbelül 20 °C-on), majd szűrést követően a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékhoz hozzáadunk 20 g ammónium-acetátot és az elegyet 7 órán keresztül 110*C-on tartjuk. Visszahűlés után hozzáadunk 100 cm3vizet és a vizes fázist háromszor 100 cm3 etil-acetátta! extraháljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a kapott maradékhoz hozzáadunk 20 cm3 etanolt és 3 cm3 koncentrált nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 1 órán keresztül 80 °C-on tartjuk, az etanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd hozzáadunk a maradékhoz 100 cm3 vizet és a vizes fázist háromszor 100 cm3 dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist pH=l értékűre savanyítjuk, majd a szilárd anyagot háromszor 100 cm3 etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk cs a szűrlclct csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 3,1 g anyagot kapunk, amelyet abszolút etanolból átkristályosítunk. 1,5 g 2 - (4 - metil - fenil) - 4 - kinazolin - propionsavat kapunk, amelynek az olvadáspontja 180 *C. 13. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 1,34 g 2 - (2 - piridil) - 4 - kinazolin - propionsavból, 0,93 g karbonil-diimidazolból cs 25 cm3 dimctil-formamidból feloldott I cm-' dietil-aminból indulunk ki, és úgy járunk el, ahogy a 7. példában leírtuk. Sziliciumdioxid-gélen kromatografálunk; az eluálást kloroform és metanol 95 :5 térfogatarányú elegyével végezzük. Etil-ácetátból végrehajtott átkristályositás után 0,58 g N,N - dietil - 2 - (2 - piridil) - 4 - kinazolin- propionamidot kapunk, amely 130 "C-on olvad. 2 - (2 - Piridil) - 4 - kinazolin - propionsavat a következőképpen lehet előállítani: Nitrogénatmoszférába helyezünk 2,46 g 2 - piridil- karbonsavat és 15 cm3 vízmentes dimetil-formamidot. Az elegyhez hozzáadunk 3,89 g karbonil-diimidazolt, majd 20 perces keverés után 10 cm3 vízmentes dimetii-formamiban feloldott 2,21 g etil - 3 - (2 - amino - benzoil) - propionátot. Az elegyet 20 órán át 110 °C-on tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz hozzáadunk 50 cm3 vizet és az elegyet négyszer 50 cm3 dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 3,17 g nyersterméket kapunk, amelyet abszolút etanolból kristályosítunk át. Ilyen módon 1,7 g etil - 3 - [2 - (2- piridil - karboxamido) - benzoilj - propionátot kapunk, amit 10 g ammónium-acetáttal és 5 cm3 ecetsavval hozuk érintkezésbe. Az elegyet 10 órán keresztül 110 “C-on tartjuk, majd visszahűlés után hozzáadunk 100 cm3 vizet, és a vizes fázist háromszor 50 cm3 etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert elpárologtatjuk csökkentett nyomáson, majd a maradékot felveszszük 20 cm3 etanollal és 2 cm3 koncentrált szódaoldattal. Az elegyet 1 órán keresztül 80 *C-on tartjuk, majd az etanol elpárologtatását követően a maradék elegyhez 25 cm3 vizet és annyi ccctsavat adunk, hogy a pH-érték 4 legyen. A csapadékot szűrjük, vízzel és metilén-kloriddal mossuk, majd szárítjuk. Ilyen módon 0,82 g 2 - (2 - piridil) - 4 - kinazolin - propionsavat kapunk, amelynek a deutero-kloroform és deuterodimctil-szulfoxid elegyeben felvett proton NMR- spektrumának jellemzői a következők:-?! .Vr 1 % % •?! I Ar — CH2- He (piridil) Egyéb, aromás gyűrűben levő hidrogénatomok -C//2-COOH H, (piridil) 8 :3,7 ppm . 1 t ;| 8 :8,9 ppm > 8 : 7,6 és 8,3 ppm .•? ' 8 :3 ppm ■ /( 8 :7,5 ppm í) _ 55 14. példa 60 65 8 g n - metil - 3 - fenil - I - izokinolin - propionsavból, 1,62 g karbonil-diimidazolból és 25 cm3 tetrahidrofuránban feloldott 5 cm3 dietil-aminból indulunk ki, és úgy járunk el, ahogy a 7. példában leírtuk. Szilicium-dioxid-gélen háromszor kromatografálunk ; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 7 : 3 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kapott anyagot diizopropil-éterből átkristályositva 1,3 g N,N - dicitil 10
