195642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin, izokinolin és kinazolin származékok, valamint ezeket az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 195 642 20- a - metil - 3 - fenil - I - izokinolin - propionamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 57 *C. o - Metil - 3 - fenil - 1 - izokinolin - propionsavat a következő módon lehet előállítani: Nitrogénatmoszférába helyezünk 2,1 g 60 96-os, olajos nátrium-hidridet és 50 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban feloldott 9,1 g mennyiségű dietil-metilmalonátot. A keverést tovább folytatjuk I órán keresztül a környezet hőmérsékletén (mintegy 20 "C- on), majd az elegyhez hozzáadunk 100 cm3 hozzáadunk tetrahidrofuránban feloldott 10,4 g 1 - (bróm- metil) - 3 - fenil - izokinolint. 20 órás keverést követően az elegyhez hozzáadunk 200 cm3 vizet, majd a vizes fázist háromszor 50 cm3 etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószerek csökkentett nyomáson végzett elpárologtatása után 19 g anyagot kapunk, amelyet 70 cm3 koncentrált sósavoldat és 70 cm3 ecetsav elcgyében 20 órán keresztül forrásban tartunk. Visszahűlés után az elegyet 1000 cm3 vízbe öntjük és nátriumhidroxid-oldattal 10-re állítjuk be a pH-ját. A vizes fázist 100 cm3 etil-acetáttal mossuk, sósavval megsavanyítjuk, majd háromszor 200 cm3 kloroformmal extraháljuk'. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 7,4 g a - metil - 3 - fenil - 1 - izokinolin - propionsavat kapunk, amelynek az olvadáspontja I84°C. 15. példa 3 g 2-fenil-4 kinolin-propionsavat 90 percen át forralunk 9 cm3 tionil-kloridban. A tionil-klorid feleslegének elpárólogtatása után a maradékot felvesszük 100 cm3 toluollal, majd ismét bepárolunk. A maradékhoz hozzáadunk 60 cm3 toluolt (vízmenteset), majd állandó keverés mellett cseppenként beadagolunk 20 perc alatt 10 cm3 dietil-amint. A keverést í órán keresztül tovább folytatjuk környezeti hőmérsékleten (körülbelül 20“C-on), majd az elegyet felvesszük 60 cm3 vízzel. A vizes fázist kétszer 30 cm3 toluollal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük acetonnal, majd dietiléteres sósavoldat hozzáadása után 2,3 g N,N - dietil - fenil - 4 - kinolin - propionamid - hidrokloridot különítünk el, amelynek az olvadáspontja 126*C. 2 - Fenil - 4 - kinolin - propionsavat Hanns, J. módszere szerint (Bér. 58 (B) 2799-2805/1925)) lehet előállítani. 16. példa 5 g 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavat, 1,43 cm3 tionil-kloridot, valamint 250 cm3 kloroformot tartalmazó elegyet forralunk egy éjszakán át, majd ezt követően úgy járunk el, ahogy a 15. példában leírtuk, azzal a különbséggel, hogy 5,3 cm3 piperidint alkalmazunk. A maradékot egy órán keresztül ke vertetjük 100 cm3 etil-acetátban levő 60 g mennyiségű szilíciumdioxid-géllel. A szilícium.-dioxidot ezt követően szűréssel eltávolítjuk és hétszer 10 cm3 etil-acetáttal mossuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva 2 g I - (3 - (2 - fenil - 4 - kinolil) - propionil) - piperidint kapunk, amelynek az olvadáspontja 110°C. 17. példa 3 g 2-fcnil-4-kinolin-propionsavból, 0,9 cm3 tionil- kloridból, 150 cm3 kloroformból és 2,78 cm3 morfolinból indulunk ki, majd úgy járunk el, ahogy a 16. példában leírtuk. A maradékot egy órán keresztül kevertetjük 35 g szilícium-dioxid-géllel 70 cm3 etil-acetátban. A szilícium-dioxidot szűréssel eltávolítjuk, majd hétszer 10 cm3 etil-acetáttal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátból csontszén jelenlétében átkristályosítjuk. Ilyen módon 1,5 g 4 - [3 - (2-fenil - 4 - kinolil) - propionil] - morfolint kapunk, amely 140 ’C-on olvad. 18. példa 3 g 2-fenil-4-kinolin-propionsavból, 150 cm3 kloroformban feloldott 2,3 cm3 mennyiségű tionil-kloridból, valamint 4,4 cm3 dipropil-aminból indulunk ki, és úgy járunk el, ahogy a 16. példában leírtuk. A maradékot 1 órán keresztül kevertetjük 40 g szilícium-dioxid-géllel 80 cm3 etil-acetátban. A szilícium- dioxidot szűréssel eltávolítjuk, majd mossuk hétszer 10 cm3 etil-acetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot felvesszük acetonban és - dietil-éteres sósavoldat hozzáadása után - 2,41 g N,N - dipropil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionamid - hidrokloridot különítünk el, amelynek az olvadáspontja 130'C. 19. példa 3 g 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavból, 150 cm3 kloroformban feloldott 2,3 cm3 mennyiségű tionilkloridból, valamint 2,7 cm3 pirrolidinből indulunk ki, és a továbbiakban úgy járunk el, ahogy a 16. példában leírtuk. A maradékot két órán keresztül kevertetjük 36 g szilícium - dioxid - géllel 80 cm3 etil-acetátban. A szilícium-dioxidot eltávolítjuk szűréssel, majd hétszer 10 cm3 etil-acetáttal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva 2 g 1 - [3 - (2 - fenil - 4 - kinolil) -propionil] - pirrolidint kapunk, amely U6°C-on olvad. 20. példa 3 g a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavból, 30 cm3 kloroformból, 0,97 cm3 tionil-kloridból, valamint 5 cm3 kloroformban feloldott 3,2 g mennyiségű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
