195642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin, izokinolin és kinazolin származékok, valamint ezeket az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 195 642 16 mázunk. Az átkristályosítást etil-acetát és diizoproiléter 1 :5 térfogatarányú eiegyéből hajtjuk végre. Ilyen módon 0,63 g N - metil - N - fenil - 2 - fenil - 4 ? kinazolin - propionamidot kapunk, amely 116 ‘Cion olvad. 2 - Fenil - 4 - kinazolin - propionsavat a következő módon lehet előállítani: Nitrbgénatmoszférában lehűtünk 5*C körüli hőmérsékletre egy olyan elegyet, amely 5,4 g 80 %-os olajos nátrium-hidridet, valamint 250 cm3vízmentes tetrahidrofuránt tartalmaz, majd ehhez az elegyhez hozzáadunk 25,6 g dietil-malonátot. Amikor befejeződött a hidrogénfejlődés, beadagolunk 100 cm-’vizmentes tetrahidrofuránban feloldott, 23, 9 g mennyiségű 4 - (bróm - metil) - 2 - fenil - kinazolint. Az elegyet 1 órán keresztül környezeti hőmérsékleten (mintegy 20 °C-on) kevertetjük, majd hozzáadunk 25 cm1 ecetsavat. Az oldószert csökkenteti nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot felvesszük 150 cm3koncentrá!t sósavval és 150 cm3ecetsawal. A reakcióelegyet 120*C-on tartjuk 15 órán keresztül, majd újból bepároljuk. A bepárolt elegyhez hozzáteszünk 200 cm3vizet, 150 cm3dietil-étert, majd nátrium-hidroxid-oldattal beállítjuk a pH-értéket 11-re. A szerves fázist dekantáljuk és a vizes oldatot kétszer 100 cm3dietil-éterrel mossuk. A vizes fázisnak a pH- értékét 4-re állítjuk be, majd a vizes fázist kétszer 100 cm3etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. Ilyen módon 9 g 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionsavat kapunk, amely 159 ’C-on olvad. 9. példa 1,95 g 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionsavból, 1,36 g karbonil-diimidazolból, valamint 40 cm3tetrahidrofuránban feloldott 1,38 cm3piperidinből indulunk ki, és Ugyanúgy járunk el, ahogy a 7. példában leírtuk. Szilicium-dioxid-gélen kromatografálunk, etil-acetáttal éluálunk, majd etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből végzett átkristályositás után 0,88 g 1 - [3 - (2 - fenil - 4 - kinazolil) - propionil] - piperidint kapunk, amely 115 'C-on olvad. 10. példa 2,17 g 2 - (2 - klór - fenil) - 4 - kinazolin - propionsavból, 1,35 g karbonil-diimidazolból, valamint 20 cm’tetrahidrofuránban feloldott 1,5 cm3mennyiségü dietil-aminból indulunk ki, és úgy járunk el, ahogy a 7. példában leírtuk. Szilícium-dioxid-gélen végezzük a kromatografálást; etil-acetáttal éluálunk, majd az átkristályosítást diizopropil-éterből végezzük. Ilyen módon 1,5 g N,N - dietil - 2 - (2 - klór - fenil) - 4 - kinazolin - propionamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 90 *C. 2 - (2 - Klór - fenil) - 4 - kinazolin - propionsavat a következő módon lehet előállítani: 3,3 g etil - 3 - (2 - amino - benzoil) - propionátot, valamint 35 cm3kloroformban feloldott 6,3 cm3trietilamint tartalmazó oldathoz hozzáadunk 5 'C-on 3,2 cm3brto-kiór-benzoi!-kloridot. Az elegyet 20 órán keresztül kevertetjük a környezet hőmérsékletén (mintegy 20 *C-on), majd az oldószert csökkentett nyomáson végrehajtott elpárologtatással eltávolítjuk. A maradékot felvesszük 50 cm3etil-éterben, az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk és a szűrlctet bepároljuk. Az így kapott maradékot összekeverjük 15 g ammónium-acetáttal, majd 4 órán keresztül 110 "C-on tartjuk. Visszahűlés után az elegyhez hozzáteszünk 100 cm3vizet és a vizes fázist háromszor 50 cm3kloroformmal extraháljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot felvesszük 50 cnv’ctanolban, valamint 10 cm-’konccntrált nátriumhidroxid-oldatban. Az elegyet 80 'C-on tartjuk egy órán keresztül, majd elpárologtatjuk az etanolt. A maradékhoz 100 'C vizet teszünk és a vizes fázist háromszor 50 cm3dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist pH= l-rc savanyítjuk cs ötször 100 cm’dictil-étcrrcl extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 4,8 g anyagot kapunk, amelyet átkristályosítunk etanolból. Az átkristályosítással kapott 2 g 2 - (2 - klór - fenil) - 4 - kinazolin - propionsav 175 'C-on olvad. 11. példa 1,35 g 2 - (4 - nitro - fenil) - 4 - kinazolin - propionsavból, 0,82 g karbonil-diimidazolból és 20 cm3vízmentes tetrahidrofuránban feloldott 0,9 cm3dietilaminból indulunk ki, és úgy járunk el, ahogy a 7. példában leírtuk. Szilícium-dioxid-gélen etil-acetáttal végzett eluálást követően etil-acetátból kristályosítunk át és 0,35 g N,N - dietil - 2 - (4 - nitro - fenil) - 4 - kinazolin - propionamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 168 *C. 2 - (4 - Nitro - fenil) - 4 - kinazolin - propionsavat a következő módon lehet előállítani: 3,34 g para-nitro-benzoesav és 20 cm3 tionil-klorid elegyét három órán keresztül forraljuk. A tionilklorid feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk a reakció befejeződése után, majd a visszamaradó anyaghoz hozzáadunk 20 cm3 kloroformot, 5,5 cm3 trietil-amint és 2,21 g 3 - (2 - amino - benzoil) - etil - propionátot. Az így kapott elegyet 2 órán keresztül keverjük a környezet hőmérsékletén (körülbelül 20 ’C-on). Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot felvesszük 50 cm3 etil-acetátban, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradék termékhez hozzáadunk 20 g ammónium-acetátot és az így kapott elegyet 6 órán keresztül 150 “C-on tartjuk. Visszahűlés után az elegyhez hozzáadunk 250 cm3vizet, majd az elegyet négyszer 100 cm3etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 100 cm3’ normál nátrium-hidroxid-oldattal és 50 cm3vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 2,8 g anyagot kapunk, amelyet 50 cm3etanollal és 2,5 cm3koncentrált nátrium-hidroxidoldattal érintkeztetünk. Az elegyet 30 percen át a környezeti hőmérsékleten tartjuk, majd csökkentett nyomáson eltávolítjuk az etanolt és hozzáadunk az elegyhez 200 cm3vizet. A vizes fázist háromszor 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
