195642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin, izokinolin és kinazolin származékok, valamint ezeket az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 195 642 10 - 2 - (2 - fluor - fenil) - 4 - kinolil - dietil - karbamát;- 2 - (2 -tienil) - 4 - kinolil - dietil - karbamát; - 2 - (3 - klór - fcnil) - 4 - kinoil - dietil - karbamát. A gyógyászatban az(I) általános képletű vegyületeket önmagukban, illetve gyógyászati szempontból elfogadható, erős savval képzett sóik formájában alkalmzhatjuk, amennyiben ilyen sóik előállíthatok. Gyógyászati szempontból elfogadható sókként meg lehet említeni az ásványi savakkal képzett addíciós sókat, így a hidrokloridokat, szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat - vagy szerves savakkal képzett sókat, így az acetátokat, propionátokat, szukcinátokat, benzoátokat, fumarátokat, teofillin-acetátokat, szalicilátokat, fenolftaleinátokat, metil-bisz(ß-oxi-naftoät)-okat vagy a felsorolt vegyülctcknck származékait. A következő példákkal, amelyeket nem a korlátozás szándékával közlünk, bemutatjuk, hogy találmányunkat hogyan lehet a gyakorlatban megvalósítni. /. példa 4,3 g etil - 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionát és 30 cm3 dietil-amin elegyét 250*C-on tartunk 40 órán keresztül. Lehűtés után a dietil-amin feleslegét elpárologtatjuk. A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk ciklohexán és etil-acetát 1 :1 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel. 3,2 g terméket nyerünk ki, amelyet diizopropil-cterbő! átkristályositunk. 2,2 g N,N - dietil - 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionsavamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 103 ’C. Az etil - 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionátot a megfelelő savból állítjuk elő etanollal végrehajtott észterezéssel, kénsav jelenlétében. 2. példa 1,2 g etil - 2 - (3 - metoxi - fenil) - 4 - kinazolin - propionát - bői és 30 cm3 dictil-aminból indulunk ki és úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk. Szilícium-dioxid-gélen kromatografálunk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1 ; 1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Diizopropil-éterből végzett átkristályosítás után 0,36 g N,N - dietil - 2 - (3 - metoxi - fenil) - 4 - kinazolin -propionamidot kapunk, amely 87 *C- on olvad. Az etil - 2 - (3 - metoxi - fenil) - 4 - kinazolin - propionátot a következő eljárással állítjuk elő: Környezeti hőmérsékleten (mintegy 20 °C-on) keverünk 17 órán keresztül egy olyan elegyet, amely 26,7 g 3 - (2 - amino benzoil) - propionsavat, 25 cm3koncentrált kénsavat és 250 cm3abszolút etanolt tartalmaz. Csökkentett nyomáson elpárologtatjuk az etanolt, majd az elegyhez hozzáadunk 200 cm3vizet, 200 cm3etil-acetátot, valamint annyi kálium-karbonátot, hogy a pH-érték 8 legyen. A vizes fázist dekantáljuk és kétszer újraextraháljuk 100 cm3 etil-acetáttal. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 24,8 etil - 3 - (2 - amino - benzoil) -propionátot kapunk, amely olajszerű anyag. A deutero-kloroformban felvett proton NMR-spektrum jellemzői a következők: CH2CH3 8 : 1,2 ppm OH1- CH, 5:4,2 ppm CH2- COOCjH, 8 : 2,8 ppm H6 8 :7,9 ppm Ar-CO-CÍ/j- 8: 3,3 ppm NH2 8 : 5,7 ppm H4 8 : 7,3 ppm Hs és Hs 8 :6,7 ppm 2,21 g etil - 3 - (2 - amino - benzoil) - propionát, 4,2 cm3trietanol-amin és 25 cm3k!oroform elegyéhez hozzáadunk 5°C-on 2,81 cm33 - metoxi - benzoil - kloridot. Az így kapott elegyet I óra hosszat a környezet hőmérsékletén tartjuk (mintegy 20 *C-on), majd hozzáaduk 25 cm3vizet és dekantáljuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot felvesszük 17 g ammónium-acetáttal. Az elegyet 100 °C-on tartjuk 7 órán keresztül, majd csökkentett nyomáson elpárologtatjuk a keletkezett ecetsavat. A maradékot 100 cm’vizrc öntjük, majd a vizes fázist háromszor 50 cm3eti!-acetátlal extraháljuk. A vizes fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A. maradék anyagot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk. Eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. Etanolból végrehajtott átkristályositás után 1,5 g etil - 2 - (3 - metoxi - fenil) - 4 - kinazolin - propionátot kapunk, amely 70 *C-on olvad. 3 - (2 - Amino - benzoil) - propionsavat úgy lehet előállítani, ahogy Rivett, D. E. és munkatársai ismertették (Aust. J. CHem. 24. 2717 (1971)). 3. példa 4,2 g etil - 1 - fenil - 3 - izokinolin - propionátból és 20 cm3dietil-aminból indulunk ki és úgy járunk el, ahogy az I. példában leírtuk. Az első kromatográfiás szétválasztást szilícium-dioxid-gélen hajtjuk végre, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Ezután másodszor etilacetát eluálószerrel kromatografálunk. Petroléterből végzett átkristályosítás után 0,6 g N,N - dietil - 1 - fenil - 3 - izokinolin - propionamidot kapunk, amely 70 *C-on olvad. 1 - Fenil - 3 - izokinolin - etil - propionátot a következő eljárással lehet előállitani: Forrásban tartunk 20 órán keresztül egy olyan elegyet, amely 20 g 3 - metil -1 - fenil - izokinolint, 17,8 g N - bróm - szukcinimidet és 0,2 g benzoil-peroxidot, valamint 685 cm3szén-tetrakloridot tartalmaz. Szűrés után a keletkezett szűrlctct csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etilacetát 9 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ilyen módon 8,7 g 3 - (bróm - metil) -1 - fenil - izokinolint kapunk, amely 109 *C-on olvad. 80 cm3vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 3,36 g 80 %-os olajos nátrium-hidridet, majd nitrogenatmoszférában cseppenként beadagolunk 100 cm3viz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
