195642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin, izokinolin és kinazolin származékok, valamint ezeket az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 195 642 12 mentes tetrahidofuránban feloldott 17,9 g dietil-malonátot. 1 órás kevertetés után cseppenként beadagolunk egy olyan oldatot, amely 8,3 g 3 - (bróm - metil) - I - fenil - izokinolint és 100 cmHctrahídrofuránt tartalmaz, majd az így keletkezett elegyet 1 órán át kevertetjük a környezet hőmérsékletén (mintegy 20‘C-on). Az elegyhez hozzáadunk 200 cm3vizet, majd a vizes fázist háromszor 200 cm3etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 4 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. Az így kapott 9,6 g olajszerű anyagot felvesszük 95 cm3koncentrált sósavban és az elegyet 20 órán át a forráspontján tartjuk. Lehűlés után beadagolunk 200 cm’vizct, a vizes fázist kétszer 50 cm3eti!-acetáttal mossuk, majd annyi kálium-hidroxidot adunk hozzá oldat formájában, hogy az elegy pH-ja 5 legyen. Az elegyet ezt követően háromszor 50 cm3k!oroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 2,9 g 1 - fenil - 3 - izokinolin - propionsavat kapunk, amely 146 *C-on olvad. Húsz órán keresztül a környezet hőmérsékletén - mintegy 20 °C-on - kevertetünk egy olyan elegyet, amely 2 g 1 - fenil - 3 - izokinolin - propionsavat, 2 cm3koncentrált kénsavat, valamint 20 cm3abszolút etanolt tartalmaz. Az elegyet ezután 100 cm3vízzel felhígítjuk, a pH-ját koncentrált ammónium-hidroxiddal beállítjuk 9-re, majd háromszor 50 cm3metilénkloriddal extrahálunk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 1,9 g etil - I - fenil - 3 - izokinolin - propionátot kapunk olajszerű anyag formájában. Ennek az anyagnak a deutero-kloroformban felvett proton NMR-spektruraaá következőkkel jellemezhető: H» Egyéb aromás hidrogének Ar-CHj -CH 2-CH,ch2-ch3 CHj 5 :8 ppm 6 : 7,3- 8 ppm 8 :3,2 ppm 8 :2,9 ppm 8 :4,2 ppm 8 : 1,2 ppm 3 - Metil - 1 - fenil - izokinolint Whaley, W. M. és munkatársainak módszerével (J. Org. Chem. 14, 650 (1949)) lehet előállítani. 4. példa 6,1 g etil - 3 - fenil - 1 - izokinolin - propionátból és 30 cm3dictil-aminból indulunk ki, és úgy járunk cl, ahogy, az 1. példában leírtuk. A kapott nyersterméket négy egymást követő kromatográfiás művelettel tisztítjuk szilícium-dioxid-gélen, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 7 :3 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Ilyen módon 1,4 g N,N - dictil - 3 - fenil - I - izokinolin - propionamidot kapunk, amely 58 °C-on olvad. Etil - 3 - fenil - 1 - izokinolin - propionátot a következő eljárás szerint lehet előállítani: A forráspontján tartunk 48 órán keresztül egy olyan elegyet, amely 21 g I - metil - 3 - fenil - izokino- 5 lint, 30,6 g N-bróm-szukcinimidet, 1 g benzoil-peroxidot és 730 cm3szén-tetrakloridot tartalmaz. Visszahűtés után az elegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilíciumdioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként toluol 1 o és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Izopropil-éterből végrehajtott átkristályositás után 11 g 1 - (bróm - metil) - 3 - fenil - izokinolint kapunk, amely 84 “C-on olvad. Nitrogénatmoszféra alá helyezünk egy olyan ele- 15 gyet, amely 160 cm3tetrahidrofuránt és 6,5 g mennyiségű 80 %-os olajos nátrium-hidridet tartalmaz. Ehhez az elegyhez cseppenként hozzáadunk 200 cm1 vízmentes tetrahidrofuránban feloldott 34,9 g mennyiségű dietil-malonátot. Az elegyet a környezeti hőmér- 20 sékleten (mintegy 20 “C-on) tartva kevertetjük egy órán keresztül, majd hozzáadunk az elegyhez 200 cm'vízmcntcs tetrahidrofuránban feloldott 16,2 g 1 - (bróm -metil) - 3 - fenil - izokinolint. Az elegyet húsz órán keresztül 20 'C-on kevertetjük, majd beadago- 25 lünk 200 cm3 vizet, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A keletkezett maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 8 : 2 térfogatarányú ele- 30 gyét használjuk. Az így kapott, 11,5 g mennyiségű anyagot felvesszük 115 cm3 koncentrált sósavban és 20 órán keresztül a forrásponton tartjuk. Az elegyhez hozzáadunk 200 cm3 vizet, a kivált csapadékot szűrjük, majd vízzel és acetonnal mossuk. Ilyen módon 6,7 35 g 3 - fenil - 1 - izokinolin - propionsavat kapunk, amely 160 “C-on olvad. 20 “C-on kevertetünk húsz órán keresztül egy olyan elegyet, amely 6,7 g 3 - fenil - I - izokinolin - propionsavat, 7 cm3koncentrált kénsavat és 70 cm3etanolt 40 tartalmaz. Az oldatot 400 cm3vízbe öntjük és a vizes fázist meglúgosítjuk koncentrált ammónium-hidroxid-oldattal. Háromszor 100 cm3metilén-kloriddal extrahálunk, a szerves fázist csökkentett nyomáson bcpároljuk szárazra. Ilyen módon 6,3 g etil - 3 - fenil - 45 1 - izokinolin - propionátot kapunk, amely 60 “C-on olvad. 1 - Metil - 3 - fenil - izokinolint úgy lehet előállítani, ahogy S. Goszczynski leírta (Rocznicki chem., 38 5 893-5 (1964); Chem. Abst. 62, 16 188 a (1965)). 50 5. példa 3 g etil - 2 - fenil - 4 - kinolin - acetátból és 60 55 cm3dietil-aminból indulunk ki, és úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtak. A maradékot szilicium-dioxid-gclcn kromatografáljuk; eluálószerként 50 : 50 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát elegyet alkalmazunk. Etil-acetátból go végrehajtott átkristályositás után 2,05 g N,N - dietil - 2 - fenil - 4 -kinolin - acclamidot különítünk cl, amelynek az olvadáspontja 86 *C. Etil - 2 - fenil - 4 - kinolin - acélától a következő módon állíthatunk elő: 65 40 cm3száraz tetrahirofuránhoz nitrogénatmoszfé-7
