195641. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin egyes amid-származékainak, valamint az ezeket az amidszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
15 195 641 16 2,05 g kálium-karbonátból és 1,7 g 4-(2-bröm-aceti!)morfolinból indulunk ki. A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; cluálószcrként ciklohcxán és elil-acetát 50 : 50 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kristályosítást 40-60 °C-on forró petroléterből hajtjuk végre. Ilyen módon 1,4 g 4 - {[2 - (3 - klór - fenil) - 4 - kinolil] - oxi - acetil} - morfolint kapunk, amelynek az olvadáspontja 131 °C. 2 - (3 - Klór - fenil) - 4 - hidroxi - kinolint úgy lehet előállítani, hogy 160 °C-on reagáltatunk egymással 0,025 mól 3-klór-benzoil-etil-acetátot és 0,025 mól anilint 11 g foszforsav jelenlétében. Az előállított anyagnak az olvadáspontja 210 °C. 28. példa Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 70 cm3 metil-etil-ketonban levő, 2,22 g mennyiségű 2 - (2 - piridil) - 4 - hidroxi - kinolinból, 2,76 g vízmentes kálium-karbonátból, valamint 15 cm3 metil-etil-ketonban levő, 2,3 g mennyiségű 4-(2-bróm-acetil)-morfolinból indulunk ki. A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerkénl metanol és etil-acetát 50 : 50 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk és ilyen módon 1,8 g 4 - {[2 - (2 - piridil) - 4 - kinolil] - oxi - acetil} - morfolint kapunk, amelynek az olvadáspontja 185 ”C. 2-(2-Piridil)-4-hidroxi-kinolint úgy lehet előállítani, hogy 160 °C-on reagáltatunk egymással 0,05 mól 2-piridinoil-etil-acetátot és 0,05 mól anilint,. 58 g polifoszforsav jelenlétében. Az előállított anyagnak az olvadáspontja 228 °C. 29. példa 120 cm3 toluolban, valamint 50 cm3 dimetil-formamidban szuszpendálunk 6 g 4 - [(2 - fenil - 4 - kinolil)- oxi - acetil] - 2 - piperazinont, amelyet a 19. példa szerint állítottunk elő. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 20 cm3 dimetil-szulfoxidot, majd 0,73 g 60 %-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót. Az elegyet 3 óra 30 percen keresztül kevertetjük a környezet hőmérsékletén — mintegy 20 °C-on —, majd az elegyhez 1,13 cm3 metil-jodidot adunk és még 40 percen keresztül folytatjuk a keverést a környezet hőmérsékletén. Az elegyhez hozzáadunk ezt követően 200 cm3 vizel, majd háromszor 150 cm3 etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; cluálószerként etil-acetát és etanol 95 : 5 terfogatarányú elegyét használjuk. Ilyen módon 3,5 g 1 - mctil - 4 - [(2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil]- 2 - piperazinont kapunk, amely 140 °C-on olvad. 30. példa Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 180 cm3 kloroformban levő, 6 g mennyiségű (2-fenil-4-kinolil)-oxi-ecetsavból és 4,6 cm3 tionil-k uridból, valamint 200 cm3 kloroformban levő, 2,4 g mennyiségű l-formil-piperazinból és 6,5 cm3 trietil-an nból indulunk ki. Két átkrist lyosítást hajtunk végre; az elsőt etilacetátból, a m .sodikat ctanolból. Ilyen módon 2,6 g 1 - formil - 4 -r 2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil] - piperazint kapuik, amely 170 °C-on olvad. 31. példa Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 165 cm3 metil-etil-ketonban levő, 5,32 g mennyiségű 2 - (4 - nitro - fenil) - 4 - hidroxi - kinolinból, 5,5 g vízmentes kálium-karbonátból, valamint 32 cm1 metil-etil-ketonban levő, 4,6 g mennyiségű 4-(2-bróm-acelil)-morfo!inból indulunk ki. A kromatografálást szilícium-dioxid-gélen végezzük; eluálószerként cik’uhexán és etil-acetát 30 : 70 térfogatarányú elegyét használjuk. Az elkülönített szilárd anyagot 40 — 60 °C-on forró petrolctcrbcn kevertetjük. Ilyen módon 4,8 g 4 - {[2 - (4 - nitro - fenil) - 4 - kinolil] - oxi - acetil} - morfolint kapunk, amely 172 "C-on olvad. 2 - (4 - Nitro - fenil) - 4 - hidroxi - kinolint Elderfield és munkatársai módszerével lehet előállítani (J. Amer. Chem. Soc. 68. 1272 (1946)). 32. példa Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy egy olyan elegyből indulunk ki, amely 5-k!ór-2-feni!-4-kinolinol és 7-kIór-2-feni!-4- kinolinol 50 : 50 tömegarányú clcgyéből 6 g-ot, továbbá 4,88 g 4-(2-bróm-acetil)-morfolint, 6,3 g kálium-karbonátot és 200 cm3 melil-etil-ketont tartalmaz. A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és etil-acetát 50 : 50 térfogatarányú elegyét használjuk, a maradékot elkülönítjük és etil-acetátból átkristályosítjuk. Ilyen módon 1,8 g 4 - [(5 - klór - 2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil] - morfolint kapunk, amely 168 °C-on olvad. Az 5-klór-2-fenil-4-kinolinolt és 7-klór-2-feni!-4- kinolinolt tartalmazó elegyet úgy lehet előállítani, hogy 13 g 3-klór-anilint és 19,8 g benzoil-etil-acetátot 70 g polifoszforsav jelenlétében reagáltatunk. 33. példa Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 100 cm3 metil-etil-ketonban levő, 3 g mennyiségű 6-klór-2-fenil-4-kinolinolbó1, 2,5 g 4-(2-bróm-acetiI)-morfolinból és 3,2 g káliumkarbonátból indulunk ki. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. Ilyen módon 2,9 g 4 - [(6 - klór - 2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - ac etil] - morfolint kapunk, amely 182 °C-on olvad. f-klór-2-fenil-4-kinolino!t Staskun, B. módszerével lehet előállítani (J. Org. Chem. 26. 3191 (1961)). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
