195641. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin egyes amid-származékainak, valamint az ezeket az amidszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
7 195 641 8 tartalmaz. Az elegyet I óra 30 percen keresztül kevertetjük 5—10 °C-on. A szerves fázist hatszor 100 cm3 vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson hepároljuk. A kapott maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatogralaljuk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 80 : 20 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott maradékot diizopropil-éter és acetonitril 10 : 1 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk át. Ilyen módon 1,91 g N,N - dietil - ((2 - feni! - 4 - kinolil) - oxi] - acetamidot különítünk el, amely 97 °C-on olvad. (2-Fenil-4-kinoli!)-oxi-ecetsavat úgy állíthatunk elő, hogy a megfelelő etil-észtert elszappanositjuk normál nátrium-hidroxid-oldattal. Az előállított savnak az olvadáspontja 179—181 °C. (2-Fenil-4-kinolil)-oxi-etil-acetátot a következő módon lehet előállítani: 300 cm3 metil-etil-kctonban felszuszpendálunk 8,8 g2-feni!-4-kinolinoltés 11 g kálium-karbonátot, majd a szuszpenzióhoz állandó keverés közben cseppenként hozzáadunk 4,4 cm3 etil-bróm-acetátot. Az elegyet 3 órán keresztül forraljuk, majd a környezet hőmérsékletére - mintegy 20 °C-ra - hűtjük, leszűrjük a nem oldódott anyagot és az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot felvesszük 100 cm3 40 -70 °C-on forró petroléterrel, majd szűrjük. Ilyen módon 11,1 g (2-fenil-4-kinolil)-oxi-etil-acetátot különítünk el, amelynek az olvadáspontja 96 °C. 2-Feníl-4-kinohnolt Hauser, C. és Reynolds A. szerint lehet előállítani (J. A. C. S. 70. 2402 (1948)). 2. példa Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 50 cm3 kloroformban levő, 3 g mennyiségű (2-fenil-4-kinolil)-oxí-ecelsavból, 2,35 cm3 tionil-kloridból, valamint 50 cm3 toluolban levő, 1,04 cm3 piperidinből és 3 cm3 trietil-aminból indulunk ki. A kapott maradékot acetonban átalakítjuk hidrokloridsóvá olyan módon, hogy dietil-éteres sósavoldatot adagolunk be. Etanolból végrehajtott átkristályosítás után 0,46 g 1 - [(2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil] - piperidin - -hidrokloridot kapunk, amelynek az olvadáspontja 146 °C. 3. példa Úgy járunk el mint az I. példában; azzal a különbséggel, hogy 80 cm3 kloroformban levő, 3 g mennyiségű (2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - ecetsavból és 2,35 cm3 tionil-kloridból, valamint 50 cm3 toluolban levő, 1,18 cm3 N-metil-piperazinból és 3 cm3 trietil-aminból indulunk ki. A kapott maradékot felvesszük acetonban, majd dietil-éteres sósavoldal hozzáadása után í, 1 g 4 - metil - [(2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil] - piperazin - dikidrokloridot különítünk el, amely 182 °C-on olvad. 4. példa ÍJgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 100 cm3 kloroformban levő, 3 g mennyiségű (2-fcnil-4-kinolil)-oxi-ecctsavból és 3,12 cm1 tionil-kloridból, valamint 50 cm3 toluolban levő, 0,94 cm3 morfolinból és 3 cm3 trietil-aminból indulunk ki. A kapott maradékot kétszer kristályosítjuk át etilacetétből. Ilyen módon 1,43 g4 - [(2 - feni! - 4 - kinolil) - oxi - ac.etii] - morfolint kapunk, amely 145 °C-on olvad. 5. példa 200 cm3 2-butanonban szuszpcndálunk 3,5 g 2-(4- klór-fcnit)-4-hidroxi-kinolinl és 3,74 g vízmentes kálium-karbonátot. Az állandóan kevert szuszpenzióhoz hezáadunk 40 cm3 metil-etil-ketonban feloldott 2,94 g mennyiségű 4-(2-bróm-acetil)-morfolint. Az elegyet 15 percen keresztül forraljuk, majd lehetjük a környezet hőmérsékletére — mintegy 20 °C-ra - , a nem oldódó anyagokat szűréssel eltávolítjuk, majd a metil-etil-kelont csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éter és etil-acctát 10:1 té'fogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen mó dón 1,6 g 4 - {[2 - (4 - klór - fenil) - 4 - kinolil] - oxi - acetil} - morfolint különítünk el, amelyet acetonban hidrokloridsóvá alakítunk át, dictü-ctercs sósavoldal beadagolásával. Ennek a hidrokloridsónak az olvadáspontja 191 °C. 2 - (4 - Klór - fenil) - 4 - hidroxi - kinolint Kasahara és munkatársainak módszere szerint lehet előállítani (í’hem. Ind. (London), 4, 121 (>981)). 6. példa Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 100 cm3 írietíl-atninban levő, 3 g mennyiségű (2-fenil-4-kino!il)-oxi eeetsavból és 3,12 cm3 tionil-kloridból, valamint 50 cm3 toluolban levő, 1,39 g mennyiségű N-mctil-2-butaminból és 3 cm’ trietil-aminból indulunk ki. A kapott maradékot felvesszük acetonban, majd dietil-éteres sósavoidatot adunk hozzá. Két átkristályosítást hajtunk végre; az elsőt etanol és dielil-éter elegyéből, a másodikat izopropanolból. Ilyen módon 0,69 g mennyiségű N - metil- N - (1 - metil - propil) - (2 - feni! - 4 - kinolil) - oxi- acetamidot különítünk el, amelynek az olvadáspontja 172 ”C. 7. példa Úgy járunk cl, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 100 cm3 mctil-ctíl-ketonban feloldott 3 g mennyiségű 2 - (4 - meloxi - fenil) - 4 - hidroxi - kinolinból, 2,6 g 4 - (2 - bróm - acetil) -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
