195641. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin egyes amid-származékainak, valamint az ezeket az amidszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására

5

195641

6

vagy a savnak a regenerálása), hogy tiszta állapotban kapjuk meg az (í) általános kcpletű vegyületeket.

Abban az esetben, ha erre lehetőség van, a szabad formában előállított (I) általános képletíí vegyületeket sóvá alakíthatjuk át valamilyen ásványi savval vagy szerves savval. A sóképzést szerves oldószerben — így alkoholban, acetonban vagy éterben - hajtjuk végre; esetleg klórozott oldószert is alkalmazhatunk.

Az (1) általános képletíí vcgyülcteknck, valamint sóiknak gyógyászati szempontból fontos tulajdonságaik vannak. Ezek a vegyületek hozzákötödnek a cerebrális típusú benzodiazepinekhez, ilyen módon szorogásoldó hatásúak.

Ezeknek a vcgyülcteknck a benzodiazepinek cerebrális típusú receptoraihoz való affinitását Mohtcr és társai módszerével (Life Sciences, 20, 2101 (1977)) határoztuk meg patkányok agyi membránjaira vonatkozóan olyan módon, hogy ligandumként a 3H- diazepamot alkalmaztuk. A meghatározott affinitásérték 0,00! és 0,5 pM között volt.

A találmányunk szerint előállítható (1) általános kcpletű vcgyülcteknck kicsi a (oxieitásuk. Egerek esetében szájon keresztül alkalmazva a DL50 érték meghaladja a 200 mg/kg-ot. A DL50-értékeket háromnapos megfigyelés után számítottuk ki Reed, J. J. és Muench, H. kumulatív módszerével (Amer. J. Hyg., 27,493 (1938)).

Különösen a következő vegyületek tarthatnak számot érdeklődésre:

N - izopropil - N- metil - (2 - fenil - 4- kinolil) - oxi- acetamid;

4 - ([2 - (4 - metil - fenil) - 4 - kinolil] - oxi - acetil)- morfolin;

4 - {[2 - (2 - fluor - fenil) - 4 - kinolil] - oxi - acetil}- morfolin;

4 - {[2 - (2 - ticnil) - 4 - kinolil] - oxi - acetil! - morfolin;

4 - {(2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil) - tiomorfolin;

N - (ciklopropil - metil) - N - metil - (2 - fenil - 4- kinolil) - oxi - acetamid;

4 - {[2 - (3 - klór - feni!) - 4 - kinolil] - oxi - acetil}- morfolin;

2,6 - dimetil - 4 - [(2 - feni! - 4 - kinolil) - oxi - acetil]- morfolin;

I - {(2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil] - 4 - piperidinol;

4 - [(2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil] - 2 - piperazinon;

1 - formil - 4 - [(2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil]- piperazin; 4

4 - [(5 - klór - 2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil] - morfolin;

N - metil - N - (4 - morfolinil) - (2 - fenil - 4 - kinolil)- oxi - acetamid;

4 - ](6 - klór - 2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil] - morfolin;

1 - [(2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil] - pirrolidin;

N,N - dictil - (2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetamid;

1 - [(2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil] - piperidin;

4 - [(2 - fenil - 4 kinolil) - oxi - acetil] - morfolin;

N - metil - N - (1 - metil - propil) - (2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetamid;

4 - [(2 - (4 - klór - fenil) - 4 - kinolil) - oxi - acetil] -morfolin;

4 - [(6 - metil - 2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil]- morfolin;

3 - metil - 1 - [(2 - feni! - 4 - kinolil) - oxi - acetil]- piperidin;

4 - {[6 - (acetil - amino) - 2 - fenil - 4 - kinolil] - oxi- acetil} - morfolin;

4 - }[2 - (4 - amino - fenil) - 4 - kinolil] - oxi - acetil}- morfolin;

4 - {[2 - (3 - tienil) - 4 - kinolil] - oxi - acetil} - morfolin;

N - ciklobuti! - N - metil - (2 - feni! - 4 - kinolil) -oxi - acetamid.

Gyógyászati alkalmazásokhoz az (I) általános képlctíi vegyületeket fel lehet használni úgy, ahogy vannak, illetve gyógyászati szempontból elfogadható erős savakkal sókat lehet képezni, amennyiben erre van

mód.

Gyógyászati szempontból elfogadható sókra példaként lehet idézni olyan, ásványi savakkal képezett addíciós sókat mint a hidrokloridok, a szulfátok, a nitrátok, a foszfátok; illetve szerves savakkal képzett sókat, így az acctálokat, a propionátokat, a szukcinátokat. a bcnzoátokal, a romarátokat, a tcofillin-acetátokat, a szalicilátokat, a metilén-bisz(P-oxi-naftoát)okat, illetve ezeknek a származékait, amelyek helyettesítéssel állíthatók elő.

A következő példákat nem korlátozó jelleggel közöljük, hanem annak ismertetésére, hogyan lehet alkalmazni találmányunkat a gyakorlatban.

I. példa

300 cm3 kloroformban 8 óra 30 percen keresztül forralnak 3,5 g (2-fcnil-4-kinolil)-oxi-ccctsaval cs 2,8 cm3 tionil-kloridot. Az oldószert eltávolítjuk csökkentett nyomáson és a kapott maradékot 15 perc alatt hozzáadjuk egy előzőleg 5 °C-ra lehűtött oldathoz, amely 100 cm3 metilén-kloridban 13 cm3 dietil-amint

5

IC

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4