195638. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 195 638 14 számított: C% — 78,21, H% = 10,21; talált: C %= 77,92, H%= 9,95. b)4,6-Ditia-5-(2-uudccil-oxi-feml)-nonándisav előállítása Az ld) példa szerinti eljárás alkalmazásával 3,62 mmól 2a) példa szerint előállított vegyületet 8,03 mmól 3-mcrkapto-propionsavval reagáltatunk. A kívánt terméket 76—78,5 °C olvadáspontú feliér kristályok formájában nyerjük. Elemzési eredmények a C24H3805S2 képlet alapján: számított: C%= 61,24, H% = 8,14, S% = 13,62; talált: C% = 61,56, H% = 8,08, S %= 13,51. A következő vegyületeket az előzőekben ismertetett eljárással készítjük megfelelően helyettesített hidroxi-benzaldehid és megfelelő alkil-halogenid alkalmazásával. 4.6- ditia-5-(2-nonil-oxi-fenil)-nonándisav, op.: 76— 78,5 °C; 4.6- ditia-5-[2-2(Z), 5(Z)-undekadienil-oxi)-fenil]nonándisav, olaj. NMR (CDC13,90 mHz, TMS belső standard alkalmazásával) 5 (ppm = 0,9 (3H, m), 1,3 (6H, m), 2,0 (2H, m), 2,7 (10H, m), 4,65 (2H, d), 5,55 (5H,m), 7,1 (3H,m); 4.6- ditia-5-(5-bróin-2-undecil-oxi-fenil)-nonándisav, op.: 79-81 °C; 4.6- ditia-5-(5-nitro-2-undecil-oxi-fenil)-nonándisav, op: 99—101 °C; 4.6- ditia-5-(5-liidroxi-2-undecil-oxi-fenil)-nonándisav, op.: 102-105 °C; 4.6- ditia-5-(3-undecil-oxi-fenil)-nonándisav, op.: 59-60,5 °C; 4.6- ditia-5-(3-nonil-oxi-fenil)-nonándisav, op.: 78— 79 °C és 4.6- ditia-5-[3-<2(Z), 5(Z)-undekadienil-oxi>-fenil]nonándisav, olaj, MS (Cl): m + H = 467. A (111) általános képlet alá tartozó, R3 helyettesítőként -SCUH23-csoportot és R4 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó 4,6-ditia-5-(2-undecil-tiofenil)-nonándisavat 2-(undecil-tio-benzaldehidből állítjuk elő és óhaj formájában nyerjük. MS (CI): m -1 + 11 = 487,7. Elemzési eredmények a C24H38 04 S3 képlet alapján: számított: C % = 59,22, H % = 7,87, S % = 19,76; talált: C % = 58,90, H % = 7,91, S % = 19,06, 18,92. Az alábbi, R' jelentésében metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet az előzőekben ismertetett eljárással a megfelelő behelyettesített alkoxi-acetofenonból állítjuk elő: 4.6- ditia-5-metil-5-(2-undecil-oxi-fenil)-nonán-disav. A kapott termék szilárd amorf anyag. NMR (CDC13, TMS belső standard alkalmazásával, 90 mHz) 5 (ppm) = 0,9 (3H, m), 1,3 (16H, s), 1,8 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,65 (8H, in), 4,0 (2H, t), 6,9 (2H, m), 7,3 (1H, t), 7,8 (1H, d), 8,7 (2H, széles s). Elemzési eredmények a C25II40O5S2 képlet alapján: számított: C % = 61,95, H % = 8,32; talált: C%= 61,15, H%=8,22. 3. példa Eljárásváltozat alkoxi-benzaldehid köztitermékek előállítására a) Undecil-oxi-benzaldehid előállítása 10,15 mmól szalicilaldehid, 10,3 mmól undecilbroinid és 11,7 mmól kálium-karbonát 10 ml dimetilformamidban lévő elegyét 1 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük. A reakcióelegyhez ezután hexánt adunk, majd 5 %-os nátrium-hidroxiddai és sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton és aktív szénen szárítjuk, az illékony anyagokat vákuumban lepároljuk, majd a visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Hy módon a kívánt terméket nyerjük. 4. példa 4.6- Ditia-5-[2-(l-dodcein-l-il)-fenil]-nonándisav előállítása a) 2-(l-dodecin-l-il)-benzaldehid előállítása 10,05 mmól 2-bróm-benzaldchid, 12,03 mmól 1- dodecin, 0,11 mmól réz(l)-jodid és 0,20 mmól bisz(trifenil-foszfin)-palládium-klorid 30 ml frissen desztillált trietil -aminban készült elegyét 1 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Fehér csapadék keletkezik. A reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml dietil-éterben oldjuk, majd az oldatot 50 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton és aktív szénen szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott sötét olajat kromatográfiás eljárással, 2 % dietii-éter-tartalmú hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 4.6- Ditia-5-[2-(l -dodecin-1 -il)-fenilj-nonándisav előállítása Az ld) példában ismertetett eljárás alkalmazásával 2,26 mmól, a 4a) példa szerint előállított vegyületet 4,93 mmól merkapto-propionsavval reagáltatunk. Dy módon a kívánt terméket halványsárga folyadék formájában nyerjük. Elemzési eredmények a C2sH3604S2 képlet alapján: szá mított: C % = 64,62, H % = 7,81. S % = 13,80; talált: C % = 63,90, II % = 7,72, S % = 13,76. MS (CI):m+H = 465,7. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
