195638. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 195 638 16 5. példa 4,6-Ditia-5-(4-dodecil-2-tienil) nonándisav előállítása a) Dodccil-tiofén előállítása 45 riimól dodecil-bromidből és 45 mmól magnéziumból frissen előállított dodecil-magnézium-bromid és 100 ml vízmentes dielil-étcr elegyéhez argonatmoszférában, szobahőmérsékleten 25 ml dietil-éterben levő 45 mmól 3-brőm-tiofént adunk, majd még 0,25 g bisz(l,2-difenil-foszfino)-etán-nikkel(Il)-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jéggel és telített vizes 'ammónium-klorid-oldattal hidrolizáljuk. A vizes fázist 3X25 ml dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 3X25 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A nyersterméket vákuumdesztillálással tisztítjuk, majd kromatográfiás eljárással nyerjük a kívánt terméket. b) 3-Dodecil-2-tiofén-karboxaldehid[5(b) (1)] és 4-dodecil-2-tiofén-karboxaldehid[5(b) (2)j előállítása 30,3 mmól N,N-dimetil-formamid és 30,3 mmól foszforil-klorid-tartaimú hideg oldathoz argonatmoszférában keverés közben hozzáadunk 20 ml dimetilformainidban lévő 20,2 mmól 5a) példa szerint előállított vegyületet. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd éjszakán át 60 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 75 ml jeges vízre öntjük, majd 3X25 ml dictil-éterrel extraháíjuk. Az cteres extraktumot egyesítjük, 3X25 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Dy módon az 5(b)(1) és 5(b)(2) vegyületek nyers elegyét nyerjük, amely elegyet preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítunk. c) 4,6-Ditia-5-(4-dodecil-2-ticnil)-nonándisav előállítása Az ld) példa szerinti eljárással 4,6 mmól 5(b)(2) vegyületet 10,7 mmól 3-merkapto-propionsawal reagáltatunk. Így a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd, kristályos formában nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 90—92 °C. Elemzési eredmények a C23H3804S3 képlet alapján: számított: C%= 58,19, H% = 8,06; talált: C%= 58,16, H% = 8,04. Hasonlóképpen állítjuk elő a 4,6-ditia-5-(3-dodecil-2-tienil)-nonándisavat az 5(b)(1) vegyületből. A kapott termék olvadáspontja 61-62 °C. Elemzési eredmények a C2 3H3b04Ss képlet alapján: számított: C% = 58,19, H% = 8,06; talált: C% = 57,90, H% = 8,03. 6. példa 4,6-Ditia-5-[2-(6-fenil-hexil-oxi)-fenil]-nonándisav előállítása a) 2-(6-fenil-hexil-oxi)-benzaldehid előállítása 19,8 mmól 6-fenil-hexánsav 5 ml szárított tetrahidrofuránban készült oldatát 30 ml tetrahidrofuránban lévő 29,1 mmól diboránnal redukáljuk 0°C hőmérsékleten 4 órán át. Ily módon 6-fenil-hexanolt nyerünk. A kapott, körülbelül 19,8 mmól hexanol és 21,98 mmól szén-tetrabromid 50 ml metilén-kloridban lévő jéghideg oldatához 22,30 mmól trifenilíoszfin 50 ml metilén-kloridban lévő oldatát adjuk, és a kapott oldatot 2,5 órán át keverjük. Az oldatról ezután az illékony anyagokat lepároljuk, és a visszamaradó anyagot 100 ml éterben felvesszük, jégben hűtjük, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk és desztilláljuk. így 6-fenil-hexil-bromidot nyerünk olaj formájában. 8,00 mmól kapott bromid, 8,19 mmól szalicilaldehid és 9,33 mmól kálium-karbonát 10 ml dimctil-formamidban lévő elegyét K)0°C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk egy órán át. A lehűtött reakcióelegyet ezután 50 ml hexánban vesszük fel, majd 50 ml 5 %-os nátrium-hidroxid-oldattal és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton és aktív szénen szárítjuk. A szárított anyag bepárlásával nyert színtelen olajat kromatográfiás eljárással szilikagélcn, 5 % etil-acetát-tartalmú hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon a cím szerinti kívánt terméket nyerjük olaj formájában. Elemzési eredmények a C19H22 O2 képlet alapján: számított: C % = 80,82; H % = 7,85; talált: C%= 80,62, H%=7,72. b) 4,6-Ditia-5 [2-(6-fenil -hexil -oxi)-fenil] - nonándisav előállítása Az ld) példa szerinti eljárással 5,35 mmól, 6a) példa szerint előállított vegyületet 11,47 mmól 3- merkapto-propionsavval reagáltatunk. A cím szerinti terméket fehér, szilárd anyag formájában nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 71—74 °C. Elemzési eredmények a C25H32O5S2 képlet alapján: számított: C% = 63,00, H% = 6,77, S%—13,45; talált: C % = 62,88, H % = 6,74, S % = 13,40. 7. példa 4,6-Ditia-5-[2-(8-fenil-ok til)-fenilj-nonándisav előállítása a) 2-(8-Feniloktil)-benzaldchid előállítása Az la), b) és c) példák szerinti eljárás alkalmazásával 24,25 mmól (8-fenil-oktil)-bromidból és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
