195634. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [4,2,0]biciklooktán-származékok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 195 634 12 vagy diszpergálásával készíthetjük és kívánt esetben gyógyszerészeti segédanyagokat adhatunk hozzá. Vivőanyagként például víz, sóoldat, vizes dextrózoldat, glicerin, etil-alkohol és hasonlók alkalmazhatók; ily módon oldatokat vagy szuszpenziókat készítünk. Kívánt esetben a beadandó készítmény kis mennyiségű, nem-toxikus kiegészítő anyagokat is tartalmazhat, például nedvesítő vagy emulgeáló szereket, plí-puffer anyagokat és hasonlókat, például nátriumacelátot, szorbít-monolaurálol, liielanol-nmin-oleálot stb. Az ilyen készítmények előállítása önmagában ismert és a szakember számára kézenfekvő módon történhet, például a Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. kiadása (1975) irodalmi helyen leírtak szerint. Parenterális kezelés céljaira általában szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás beadásra alkalmas injekciós készítményeket állítunk elő. Ezek a szokásos módon készülhetnek, oldatok, szuszpenziók, vagy a beadás előtt oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítható szilárd készítmények alakjában. Vivőanyagként víz, sóoldal, dcxlróz, glicerin, etilalkohol és hasonlók alkalmazhatók. Kívánt esetben az ilyen készítmények is tartalmazhatnak kis mennyiségben nem-toxikus adalékanyagokat, például nedvesítő és emulgeáló szereket, pH-puffer anyagokat, például nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanol-amin-oleátot és hasonlókat is. Parenterális beadásra újabban a hatóanyagot lassan vagy késleltetetten felszabadító implantációs készítményeket alkalmaznak; ezekkel az adagolás állandó szintje tartható fenn, vö. pl.: 3 710 795 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A végbélkúpok készítéséhez szokásos kötő- és vivőanyagokat, például polialkilén-glikolokal vagy trigliecrideket használhatunk. Ilyen kúpokat készíthetünk olyan keverékekből, amelyek 0,5—10 %, előnyösen 1-2 % hatóanyagot tartalmaznak. A találmányt az alábbi köztitermék-előállítási módszerek ismertetésével és példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy találmányunkat e példákra korlátoznánk. 1. Köztitermék-előállítási példa Spiro biciklo[4.2.0jokt-2-én-7,2'-| 1.3]dioxolán és hasonló (IV) általános képlet fi származékok előállítása. 6,4 (III) általános képletű biciklo[4.2.0]okt-2-én-7- -ont [Tetrahedron, 27, 615 (1971)], 18,62 g etilén-glikolt, 100 ml benzolt és 25 mg p-toluolszulfonsavat visszafolyató hűtő segítségével 4 óra hosszat forralunk, a víz folyamatos eltávolítására Dean-Stark csapdát használunk. A lehűtött reakcióelegyet 100 ml telített nátrium-bikarbonát-oldatba öntjük és a kapott elegyet háromszor 75 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az összesített szerves fázisokat 100 ml telített nátrium-kloriddal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Termékként 7,12 g (IV) általános képletű spiro <bicilo[4.2.0]okt - 2 - én - 7,2' -11.3 |dioxolán> -1 kapunk. K 2. Köztitermék-előállítási példa (IS*, 2S*, 4R*, 7S*)-spiro( 3-oxatriciklo-[5.2.0.O^4 |-nonán-8,2'-[ 1.3jdioxolán) és (S*, 2R*, 4S*, 7S*)-spiro <3-oxatrieiklo[5.2.0.-01,4]-nonán-8,2'-[1.3Jdioxolán> és hasonló (VI) és (VII) általános képletű származékok előállítása Az 1. köztitermék-előállítási példa szerint kapott spiro biciklo[4.2.0]okt-2-én-7,2'-[l ,3]dioxolán-ból 5 g-ot 40 ml aceton 20 ml víz elegyében oldunk 0 °C-on és keverés közben 4,76 g N-bróm-acetamidot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. Az oldathoz 12,4 g kálium-karbonátot adunk és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd telítjük nátrium-kloriddal és a kapott elegyet négyszer 150 ml diclil-étcrrc! extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk és nátriumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 15 %-os etil-acetát és hexán elegvét használjuk. Termékként 3,45 g, mintegy 4: 1 arányú, (VI) általános képletű (IS*, - 2S*, 4R*, 7S*-spiro(3-oxa-triciklo[5.2.0.024 [nonán-8,2’-[ 1.3]dioxolán>-t és (IS*, 2R*, 4S*, 7S*)-spiro<3- oxa - tricilo[5.2.0.0l4jnonán - 8,2’ - [1.3 jdioxolán) -1 kapunk. 3. köztitermék előállítási példa (XVII) általános képletű 3-hidroxi-l-alkinek előállítása A) 100 ml 2 mólos tetrahidrofurános metil-magnézium-bromid oldaton keresztül gyors acetilén-gázáramot vezetünk mindaddig, míg több metán keletkezését már nem észleljük. 10 g hexanált adunk hozzá 0 °C-on, fél óra hosszat keverjük és telített ammórium-klorid oldatot adunk hozzá. A szerves terméket éterrel történő extrakcióval elkülönítjük. Az éteres oldatot vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, a kapott folyadékot desztillációval tisztítjuk, így 3-hidroxi-okt-1-in-t kapunk. B) Az A) szakaszban leírtakhoz hasonlóan az alábbi (XVII) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő: 3- ciklohexil-prop-l-in-3-ol, 1 -decin-3-ol, 1 -tridecin-3-ol, (R)-5-metil-l-nonin-3-ol, l-nonin-3-ol, 4- feniI-l-butin-3-ol, 5- fcnil-l -penlíu-3-ol, 3- metil-4-fenil-l-butin-3-ol, 4- m-trifluor-metil-fenil-l-butin-3-ol, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
