195634. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [4,2,0]biciklooktán-származékok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 195 634 14 4-endo-bicik!of3.1.0Jhex-6-il-butin-3-ol, 4-exo-biciklo|3.l .0jhcx-6-il-l -bulin-3-oi, 3-metil-3-ciklobutil-l -propin-3-ol, 3 -me t i I -3 -c ikl ope n t il -1 -propi n -3 -ol, 3 -ciklopentil-1 -propin-3 -ol, 3- ciklopentil-l-butin-3-ol, 4- ciklohexii-l-butin-3-ol. 4. köztitermék-előállítási példa l-Ciklohexil-2-propin-l-on és hasonló (XVIII) általános képletű vegyületek előállítása A) 106,88 g króm-trioxidot 400 ml vízben oldunk, 92 ml koncentrált kénsavat adunk hozzá, majd az így kapott krómsavoldatot 120 g 3-ciklohexil-l-propin-3-ol 175 ml acetonban készült jéghideg oldatához csepegtetjük 3 óra alatt, keverés közben. A kapott elegyet 500 ml vízzel hígítjuk és 1 liter dietil-éteriel extraháljuk. Az éteres extraktumot 250 ml telített nátrium-hidrogén-szuin toldat tál mossuk és nálrium-szullállal szárítjuk. A dielil-éterl nitrogén-gázáramban történő desztíllációval eltávolítjuk, és a kapott maradékot golyóscsöves desztíllációval (65 °C, 13,3 Pa) tisztítjuk. 84,9 g 1-ciklohexil-2 -propin-l-on olajos terméket kapunk. Tömcgspcktrum in/z = = 136 (Mr). Analízis: a C9H120 képlet alapján számított: C 79,37 %, H 8,88 %; talált: C 79,24 %,H 8,6 %. B) Az A) szakaszban leírtakhoz hasonlóan, de kiindulási vegyületként 3-ciklohexin-l-propin-3-ol helyett l-oktin-3-ol alkalmazásával, termékként l-oktin-3-ont kapunk. C) A 3. B) szakaszban leírtakhoz hasonlóan járunk el, de kiindulási anyagokként a megfelelő (XVII) általános képletű vegvületeket használjuk, s ily módon az alábbi vegvületeket kapjuk: 1 -dccin-3-on, 1 -t.ridecin-3-on, (R)-5-metil-l-nonin-3-on, l-nonin-3-on, 4- fen il-l-butin-3-on, 5- feniI-l -pentin-3-on, 4-m-trifluor-metil-fenil-l-butin-3-on, 4-endo-biciklo|3.1.0 |bex-6-il-1 -butin-3-on, 4-exo-biciklo| 3.1.0|hcx-6-il-l -butin-3-on, 3- ciklopentil-l-propin-3-on, 4- cilopentil-l-butin-3-on, 4-ciklohexil-l -butin-3-on. 5. Köztitermék-előáUítási példa (S)-3-ciklohexil-l-propin-3-ol és hasonló (XIX) általános képletű vegyületek előállítása 1,6 liter 0,5 mólos tetrahidrofurános 9-bór-biciklo[3.3.1 jnonán-oldat és 122,6 g ( -)-a-pinén elegvét nitrogénáramban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 óra hosszat melegítjük, majd a (-)-a-pinén és a tetrahidrofurán feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, amikoris sűrű olaj marad vissza. A lombik tartalmát lehűtjük 0 °C-ra és a 4. köztitermék-előállítási példa szerint készített 80 g I-ciklohexil-2-propin-J-ont adunk hozzá keverés közben. A kapott elegyet 23 °C-ra hagyjuk felmelegedni és ezen a hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Az S-alpin-borán felesleget 44 ml propionaldehid hozzáadásával és 23 °C-on történő, I órán át tartó keveréssel elbontjuk. A felszabadult ( j-a-pinént csökkentett nyomáson történő desztíllációval eltávolítjuk. A kapott elegyet 400 ml tetrahidrofuránnal, majd 300 ml 3 n nátrium-hidroxiddal hígítjuk. Az elegyhez keverés közben 1 óra alatt 300 ml 30 %-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk, majd 40 °C-on melegítjük 3 óra hosszat. Hűtés után az elegyet dietiléterrel extraháljuk és az extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer bepárlása után a maradékot szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 5 % etil-acefátot tartalmazó hexánt használunk. 56 g (S)-3- -ciklohexil-l-propin-3-olt kapunk, amely NMR analízis szerint 90 %-os tisztaságú. Hexánból történő álkrislálvosílás után 45 g tiszta S-izomcrt kapunk, Op.: 5(>' 58 °C, [«Ifi - 11 ,f e = 0,53, dictil-étcr). B) Az A) szakaszban leírt eljáráshoz hasonlóan járunk el, de 1-ciklohexil-2-propin-l-on helyett a 4. köztitermék-előállítási példa B) szakaszában ismertetett eljárással előállított I-oktin-3-out használunk. A kapott termék (S)-!-oktin-3-ol; [a]p = —39,7° (c=l,CHCl3). C) Az előzőekhez hasonlóan járunk el, de más, a 4. köztitermék-előállítási példa C) szakaszában leírt eljárás szerint előállított (XVIII) általános képletű vegyületeket használunk, ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk: (S)-l -decin-3-ol, (S)-l-tridecin-3-ol, (3S, 5R)-5-metil-l-nonin-3-oI, (S)-l-nonin-3-ol, (S)4-fenil-l-butin-3-ol, (S)-5-fcnil-!-pcnlin-3-ol, (S)4-m-trifluor-metil-fenil-l-lnitin-3-ol, (S)4-endo-biciklo[3.1,0|hex-6-il-l-butin-3-ol, (S)4-exo-biciklo[3.1.0]bex-6-il-l -butin-3-ol, (S)-3-ciklopen til-1 -propin-3 -ol, (S)-3 -ciklooktil-1 -propin-3 -ol, (S)4-ciklopentil-l -butin-3-ol, (S)-ciklohexil-l-butin-3-ol. 6. köztitermék-előállítási példa (S)-3-ciklohexil-l-propin-3-ol és hasonló (XXV) általános képletű vegyületek előállítása A) A 3, köztitermék-előállítási példa szerint előállított 50 g racém 3-ciklohexil-l-propin-3-ol, 53,3 g ftálsavanhidrid és 100 ml júridin elegyét 90 °C-on melegítjük 4 óra hosszat. 0 <íC-ra történő lehűtés után az elegyet keverés közben 350 ml koncentrált sósav és 900 ml jég elegyéhez adjuk. Az elkülönülő olajos terméket 600 ml dictil-élcrbcn oldjuk, ezt az oldatot telített nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Bepárlás és aceton és hexán 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
