195634. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [4,2,0]biciklooktán-származékok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 195 634 10 Az Rí helyén COOR csoportot tartalmazó (I), (2) vagy (3) általános képletű vegyületek előállítása Az Rí helyén -COOR csoportot tartalmazó (1), (2) vagy (3) általános képletű vegvületeket az (F) rcakcióvázlat szerint állítjuk elő. Az (F) rcakcióvázlal olyan előállítási módszert ábrázol, amellyel az Rt helyén —COOH csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegvületeket Rj helyén -COOR csoportot tartalmazó vegvületekké alakítjuk át. Ha az R] helyén —COOH csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek helyett Rí helyén —COOH csoportot tartalmazó (2) vagy (3) általános képletű vegvülctekből indulunk ki, akkor az (F) reakcióvázlat szerint R( helyén -COOR csoportot tartalmazó (2), illetőleg (3) általános képletű vegyületek állíthatók elő. E módszer szerint például valamely (1) általános képletű vegyületet, ahol Rí jelentése —COOH, izobutil-klór-karbonáttal reagállatva, a megfelelő (XXX11) általános képletű anhidridet kapjuk. Ha azután a (XXXII) általános képletű vegyületet valamely helyettesített fenollal reagáltatjuk, akkor a megfelelő, Rí helyén —COOH csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegvülethez jutunk. A fenti reakcióban alkalmazandó fenolok ismert anyagok, fenil-észterek előállítására történő alkalmazásukat a J. Pharm. Sei., 68, 833 (1979) közlemény ismerteti. A találmány szerinti vegyületek előállíthatok a (G) reakcióvázlat szerinti is. Eszerint először a (XIV) vagy (XV) általános képletű vegyiiletekel trialkil-szilil-kloriddal és imídazollal való kondenzáció útján a 3 és 3' helyzetben védőcsoportot (W) tartalmazó (XXXIII) és (XXXIV) általános képletű vegyületekké alakítjuk át. Ezután a kapott (XXXIII), illetőleg (XXXIV) általános képletű vegvületeket vinil-Grignard reagenssel (XXXV), illetőleg (XXXVI) általános képletű vinil-karbinolokká alakítjuk. A vinil-karbinolok Claisen átrendezését a J. Amer. Chem. Soc., 92, 741, (1970) közleményben ismertetett módszer szerint savkatalizátor jelenlétében etil-orto-acetáttal végezzük, ilv módon a (XXXVII), illetőleg (XXXVIII) általános képletű vegyületek E/Z elegyét kapjuk. Az E és Z izomerek elválasztása kromatográfiásan végezhető cl. A szétválasztott észtereket vizes melil-alkoholbnn lítium-hidroxiddal elszappanosítjuk, így a megfelelő savakat kapjuk. Ezután a 3-as és 3' helyzetű védőcsoportokat távolíthatjuk el híg vizes savval, előnyösen ásványi savval, például acctonitrilben oldott kénsavval vagy tetrahidrolüránban oldott hidrogén-fluoriddal, illetve tetrabutil-ammónium-fluoridda! 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten. (J. Amer. Chem. Soc., 94, 6190 (1972)], így (1), (2), (3) vagy (XVI) általános képletű vegvületeket kapunk. A találmány szerinti vegyületek szív és érrendszeri rendellenességek kezelésére alkalmasak, elsősorban értágító hatásúak és gátolják a koleszterin érfalakban és plazmában való lerakódását. Ezek a vegyületek hatékonyan gátolják a vérlemezkék trombociták aggregációját és gátolják a pro-koaguláns és pro-ateroszklerotikus faktorok felszabadítását belőlük. A fentieknek megfelelően ezek a vegyületek az érrendszeri kóros állapotok, mint az ateroszklerózis, tromhotikus és vazopasztikus állapotot kezelésére és megelőzésére használhatók. Ugyancsak hasznosak vérnyomáscsökkentő és koleszterinszintet csökkentő szerekként. A jelen találmány szerinti vegyületek a prosztneiklinltez hasonló hatás-spektrumú aktivitási mutatnak. Mégis, a prosztaciklinnel összehasonlítva, amelynél a terápiás hatás értékéből sokat levon a vegyület nagymértékű kémiai instabilitása, a jelen találmány szerinti vegyületek megtartják nagy biológiai aktivitásukat, ugyanakkor lényegesen nagyobb a kémiai stabilitásuk. Előnyös tulajdonságaik alkalmassá teszik ezeket, hogy jó hatású megelőző és/vagv gyógyító szerekként kerüljenek alkalmazásra, különösen érrendszeri rendellenességek és betegségek kezelésére. Számos ilyen vegyület szelektív antitrombotikus hatású; ezek terápiás hatásuk kifejtésekor a vérnyomásra jelentős befolyást nem gyakorolnak. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítményekkel való kezelés a kardiovaszkuláris rendszerre ható gyógyszerek esetében szokásos módokon történhet. Igv például orális, parenterális, topikális vagy más kezelési módot alkalmazhatunk. A kívánt alkalmazási módtól függően a készítmények szilárd, félkemény vagy folyékony alakban, például tabletta, kúp, pirula, kapszula, por, folyadék, szirup stb. alakjában előnyösen meghatározott dózisokat tartalmazó adagolási egységek alakjában készíthetők. A készítmények valamely szokásos, gyógyászatiig elfogadható vivőanyagot vagy hígítószert és valamely (I), (2) vagy (3) általános képletű hatóanyagot és/vagv ennek gyógyászatiig elfogadható sóját, továbbá adott esetben más, gyógyhatású anyagokat, vivőanyagokat, segédanyagokat stb. tartalmazhatnak. A találmány kiterjed olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként valamely gyógyászatiig Itatásos mennyiségű (1), (2) és (3) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatiig elfogadható, nem-toxikus sóját vagy észterét tartalmazzák vivőanyag és/vagy egyéb gyógyászati segédanyag kíséretében. A beadandó hatóanyag mennyisége függ a kezelendő betegtől, az esel súlyosságától, a beadás módjától és a kezelőorvos döntésétől. Mégis, a hatásos napi adag 0,001-15 mg/kg, előnyösen 0,01—3 mg/kg körül lehet. 70 kg-os átlagtömegű betegre számítva ez a mennyiség napi 0,07—1000 mg-ot, előnyösen 0,7— 210 mg-ot jelent. A találmány szerinti új vegvületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása a szokásos módszerekkel történhet. A készítmények általában 0,001 — 10 tömeg% hatóanyagot és 90—99,999 tömegé vivőanyagot és/vagy egyéb segédanyagot tartalmazhatnak. Szilárd készítményekhez a szokásos, nem-toxikus, szilárd vivőanyagok, például gyógyszerészeti minőségű mamiit, tejcukor, keményítő, magnézium-s/.tcarát, nátiium-szacharinát, talkum, cellulóz, glükóz, magnézium-karbonát és hasonlók alkalmazhatók. Végbélkúpok készítéséhez vivőanyagként például polialkilén-glikolokat, így polipropilén-glikoit használhatunk. A folyékony készítményeket például a hatóanyagnak a folyékony vivőanyagban való oldásával 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
