195634. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [4,2,0]biciklooktán-származékok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 195 634 4 szerinti vegyületeknek előnyös képviselőit képezi az a csoport, ahol az n jelentése 2. A vegyületek másik előnyös csoportja, ahol R2 hidrogénatomot jelent. Ugyancsak előnyös csoportot képeznek azok a vegyületek, ahol R| jelentése COOR vágy COÖlI csoport, és még előnyösebben COOll csoport. A találmány szerinti vegyületek egy másik igen elő-1 nyös csoportját képezik azok, amelyeknél az R3 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 5-7 szénatomos, vagy még előnyösebben 5 szénatomos alkilcsoport vagy (d) képle tű csoport. A találmány szerinti (1), (2) és (3) általános képletű vegyületek közül azok is előnyös csoportot képviselnek, amelyekben n jelentése 2 vagy 3, R, jelentése -COOH vagy -COOR csoport, R2 hidrogénatomot jelent és R3 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 5-7 szénatomos alkilcsoport vagy (d) képletű csoport. Ebből a csoportból azok az (I), (2) és (3) általános képletű vegyületek előnyösek, ahol az n jelentése 2 vagy 3, Rj jelentése —COOH vagy -COOR csoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 egyenes vagy elágazó láncú, 5 vagy 7 szénatomos alkilcsoportot vagy (d) képletű csoportot jelent. Ezek között különösen ajánlatosak azok a találmány szerinti vegyületek, amelyeknél n jelentése 2 vagy 3, Rí jelentése —COOR vagy —COOH csoport, R2 hidrogénatomot jelent és R3 jelentése n-pentil-csoport. A találmány szerinti (1), (2) és (3) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját képezik azok a származékok is, ahol n jelentése 2, R( jelentése COOH csoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 a (d) képletű csoportot jelenti, továbbá ahol b jelentése 3-7, előnyösen 4 vagy 5, még előnyösebben 5, valamint ezeknek gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus bázisokkal képzett sói és észterei. Az (1) általános képletű vegyületek egyik legelőnyösebb csoportját azok a származékok képezik, ahol Rí jelentése -COOH csoport, R2 hidrogénatomot jelent és R3 jelentése ciklohexilcsoport. Találmányunk a fentiek szerint kiterjed az említett származékok gyógyászatilag elfogadható, bázissal képzett sóinak, valamint a szabad savak előállítására is. A találmány szerinti vegyületek közül legelőnyösebbek az alábbiak: (Z)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-5-[2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-l'inil)-3-hidroxi-biciklo[4. 2. 0]okt-7-ilidén]-pentánsav, (Z)<3'S, IR, 2R, 3S,6R)-5-[2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-! -inil)-3-hidroxi-biciklo[4. 2. 0]okt-7-ilidén]-pentánsav, (Z)<3'S*, IS*, 2S*, 3R*,6S*)-5-[2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-1 '-inilj-S-hidroxi-biciklo[4. 2. Ojokt-7-ilidén]-pentánsav, (Z)-(3'S*, ÍR*, 2R*, 3S*, 6R*)-5-[2<3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-1'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4. 2. Ojokt-7-ilidén]-pentánsav, (E)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-|2-(3'-hidroxi-3' ciklohexil-prop-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4. 2. 0]okt-7-iiidén]-vajsav, (EH3'S*, IS*, 2S*, 3R*,6S*)4-[2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-1'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4. 2. Ojokt-7-ilidén]-vajsav, (Z)<3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-[2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-r-inil)-3-hidroxi-biciklo[4. 2. 0Jokt-7-ilidén]-vajsav, (Z)-3'S, IS, 2S, 3R, 6S)4-[2-(3'-hidroxi-3'-ciklopentil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4. 2. 0]okt-7-ilidén l-vajsav, (ZH3'S’\ IS*, 2S*, 3R*,6S*)4-[2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4. 2. OJokt-7-ilidén]-vajsav, (Z)<3'S*, IS*, 2S*, 3R*. 6S*)4-[2-(3'-hidroxi-3'-ciklopentil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo!4.2. OJ-okt-7-ilidén]-vajsav, és gyógyászatilag alkalmas, nem toxikus, bázisokkal képzett sóik. Az Rí helyén -COOH csoportot tartalmazó (1), (2) és (3) általános képletű vegyületek előállítása: Az előállítási eljárást az (A) reakcióvázlat szemlélteti, ahol a római számokkal jelzett vegyületek a részletes leírás megfelelő jelzéseivel megegyeznek. Az (1), (2) és (3) általános képletű vegyületek szintézise az (I) képletű 1,3-ciklohexadién és diklór-acetil-klorid reakciójával kezdődik, a keletkezett (II) képletű 8,8-(liklór-biciklo|4.2.()Jokl-2én-7-oiil tribulil-ón-hidriddel reagáltaljuk és így (III) képletű biciklo[4.2.0]okt-2-én-7-ont kapunk [Tetrahedron, 27, 615 (1971)]. A biciklo[4.2.0]okt-2-én-7-ont etilén-glikollal reagáltatunk és így (IV) képletű acetált kapunk. Az acetált ezután N-bróm-acet-amiddal és vízzel acetonban reagáltatjuk, a kapott (V) kcpletű bróm-hidrinek elegyet (VI) és (VII) képletű epoxi-acetálokká konvertáljuk kálium-karbonáttal történő kezelés révén. A (VI) és (VII) képletű biciklo-epoxi-acetálokat (XXI) általános képletű Li-R szerves lítium-vegyületekkel reagáltatliatjuk bórtrifluorid-éterátok jelenlétében, ily módon (VIII) és (IX) általános képletű diasztereomer alkoholokat kapunk, ahol az R jelentése (i) általános képletnek felel meg, R2 és R3 jelentése az előzőekben megadott, a W védőcsoport az oldallánc hidroxilcsoportjának védőcsoportja. A (XXI) általános képletű szerves lítium-vegyület előállítását a csatolt (B) reakcióváz.lalon szemléltetjük. Alkalmas védőcsoportok, anélkül, hogy találmányunkat ezekre a csoportokra korlátoznánk, a szilil-éterek, tercier alkil-éterek, például adott esetben helyettesített terc.butil-éterek, trifenil-metil-éterek, acetálok, például tetrahidropiranil-éterek stb. Rendszerint trialkil-szilil-ctcrek ajánlatosak, különösen a terc-butil-dimetil-szilil-származékok. Ezek az éterek a megfelelő karbinolokból állíthatók elő a szakember számára ismert módon. A terc-butil-dimetil-szilil-éterek különösen széles körben használatosak a prosztaglandin kémiában és szokásos módon a megfelelő karbinolokból állíthatók elő terc-butil-dimetil-sziiil-klorid N,N-dimetil-forniamidos oldatával imidazol jelenlétében, amely részint specifikus katalizátorként működik a szililezés során és bázisként a másik reakoiótermékként keletkező sósav semlegesítésére. Az alkinil-típusú szerves lítium vegyületek a megfelelő l-alkin-3-ol származékokból állíthatók elő, amelyeket acetilén-Grignard-reagensekből lehet előállítani, például magnézium-halogenidből vagy lítium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
