195634. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [4,2,0]biciklooktán-származékok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 195 634 7-acetilidből (R)-aldehiddel vagy (R2RaC=0) ketonnal, miközben a megfelelő (j) általános képiétfi eIinil-karbinol keletkezik. (Az l-alkin-3-ol vegyületek előállítását részletesebben a 3.A előállítási eljárásnál ismertetjük.) A hidroxilrész megfelelő csoporttal történő védelme a (k) általános képletű étereket eredményezi. Szerves lítium-vegyületté történő átalakítása rendszerint sztöchiometrikus mennyiségű, reaktívabb szerves lílinm-vegyülct kicserélési reakciójával történhet, például R-Li általános képlclű alkil-lítium reagenssel, melynek során (1) általános képletű acetilén-lítium vegyület keletkezik. Ezekben a képletekben R2 és R3 jelentése egyezik a fent megadottal és W védőcsoportot jelent. A lítium-acetilid-származéknak a (VI) és (VII) képletű epoxiacetálok elegyével történő reakciója során csak a (VI) képletű a-epoxi lép reakcióba. Ebben a reakcióban a (VI) képletű lítium-acetilid-származék sztereospecifikusan csak a (VI) képletű vegyület 2-es helyzetében támad és így (VIII) és (IX) képletű diasztereomer-elegy keletkezik. Például a (VI) és (Vll)képlelű vegyületek reakciója (S)-l-lítium-3<tcrc-bulil-dimctil-s/.ilil-oxi)-3-ciklolicxil-prop-l -iímcl bór-trifluorid-éterát jelenlétében (VIII) általános képletű (3'S, IR, 2S, 3R,6S)-spiro[2-(3 '-terc-butil-dimetíl-szilíl-oxi)-3 '-ciklohexil-prop-1 - -inil)-3-liidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-712,-[ 1. 3|-dioxolán] és (IX)általánoskcpletű (3'S, 1 S,2R,3S,6R)-spiro[2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3'-ciklohexil-prop-1'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2 .OJoktán-V^'-f 1,3]-dioxalán] keverékét eredményezi. A (VIII) és (IX) általános képletű bíciklo[4.2.0J-oktanolokat (X) és (XI) általános képletű dikobalt-hexakarbonil komplexekké alakítjuk dikobalt-oktakarbonil dietil-éteres oldatával. Ezeket a komplexeket kromatográfiásan (X) és (XI) képletű komplexekké választjuk szét és mindegyiket cérium-ammónium-nitráttal reagáltatjuk, iiy módon a (XII) és (XIII) általános képletű vegyületekhez jutunk, így például a (XII) általános képletű (3'S, IR, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3'-terc-butil-metil-szilil-oxi-3'-ciklohexil-prop-1' -inil)-3- -hidroxi-biciklo[4. 2. 0]oktán-7, 2'- [1.3]-dioxalán]-t, és a (XIII) általános képletű (3'S, IS, 2R, 3S, 6R)spiro|2 - (3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3' -cikohexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]-oktán-7,2'-[1.3]dioxalán]-t kapjuk. Ezek mindegyikét híg kénsawal acetálos hidrolízisnek vetjük alá, amikoris egyúttal a szililes védőcsoport is hidrolizál, így a (XIV) és (XV) általános képletű vegyületek keletkeznek, például a (XIV) általános képletű (3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi - -biciklo[4.2.0]oktán-7-on és a (XV) általános képletű (3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7-on. A (XIV) általános képletű biciklo-oktanon-alkinolt ezután megfelelően kiválasztott (XLI) általános képletű anionnal vagy iliddel - ebben a képletben P' az olefinezési reakcióban szokásos maradékot képviseli és n jelentése 2 vagy 3 - például egy 4-5 szénatomos szénláncot tartalmazó trifenil-foszforán-iliddcl, aprotikus oldószerben, előnyösen dimctil-szulfoxidban vagy dimetil-szulfoxid és tetrahidrofurán elegyében 10 és 60 °C közötti hőmérsékleten 1—24 órán át reagáltatjuk és ily módon (I) cs (2) általános képletű Z és E alkáli-karbonsavak clegyét, például a Z- és E-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3'-lüdroxi-3'-ciklohcxil-prop-l'-iuil)-3-hidroxibiciklo[4.2.0|okt-7-ilidén-alkánsavni kapjuk. Ezt az elegyet kromatográfiásan szétválasztjuk és ígv például az (1) általános képletű (Z)-(3'S, IS, 2S, 3R, 6S)-2<3'-hidroxi-3'-ciklohexilprop-1'-inil)-3-hidroxi-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén-alkánsnvnt és a (2) általános képletű (E)-(3'S, IS, 2S, - 3R, 6S)-2-(3'-liidioxi 3'-cikloltexil-prop-l '-iiiil)-3-hitlroxi-biciklo[4.2.0Jokt-7-ilidén-alkánsavat kapjuk. Hasonlóképpen, egy (XV) általános képletű biciklo-oktanon-alkinolt egy megfelelően kiválasztott (XLI) általános képletű stabilizált anionnal vagy iliddel például egy 4-5 szénatomszámos láncot tartalmazó trifenil-foszforán-iliddel termekként a (3) és (XVI) általános képletű Z és E alkánsavak elegyét kapjuk. Ezt az elegyet kromatográfiásan szétválasztjuk és így például a megfelelő (3) általános képletű (Z)-(3'S,- 1R, 2R, 3S, 6R)-2-(3'-hidroxi-3'-ciklohexi!-prop-l'-inil)-3-liidroxi-biciklo(4.2.0]okt-7-ilidcn-alkánsavat és a megfelelő (XVI) általános képletű (E)-(3'S, I R, 2R,- 3S, öR) 2-(3'-hidioxi-3'-ciklolicxil prop-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén-alkánsavat kapjuk. A (XIV) és (XV) általános képletű vegyületeknek Wittíg reakcióval (í), (2) és (3) általános képletű vegyiiletekké történő átalakításához szükséges trifenil-foszforán-ilidek előállításához a megfelelő trifenil-foszfóuium-sókat kétszeres mennyiségű, dimetil-szulfoxidban oldott dimzil-nátriuinmal (a „dimzil” név a metil-szulfinil-karbanion rövid neve) deprotonáljuk. A trifenil-foszfónium-sókat trifenil-foszfinokból állítjuk elő fi-halogén-karbonsavakkal történő kondenzációval [J. Org. Chem. 27, 3404 (1962)]. A nyers foszfónimn-sókat általában dictil-étercs mosással vagy aceto-nilrilből, illetve elanol és dietil-éter elegyéből történő átkristályosítással tisztítjuk. A fent leírt vegyületeknek, beleértve a találmány szerinti új vegyületeket is, több királis központjuk van és optikailag aktívak. Bár a jelen leírásban csupán egy optikai izomert mutatunk be szemléltetésként, de találmányunk valamennyi optikai izomerre és azok elegyeire is kiterjed, beleértve a racemátokat és a diasztereomerek bármilyen arányú elegyeit is. Ha a találmány szerinti vegyületeket optikailag negatív kiindulási vegvületekből királis reagensek felhasználása nélkül állítjuk elő, a kapott termék optikailag inaktív, rácéin keverék lesz. Az (A) rcakcióváziatban használt, optikailag aktív acetilének, ahol R2 jelentése hidrogénatom, a (B) reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A (B) reakcióvázlat szerint a (XVII) általános képletű propargil-alkohol, mely képletben R2 hidrogénatomot jelent, Jones reagenssel történő oxidációja (XVIII) általános képletű propargil-ketont eredményez. Ezt a ketont a J. Amer. Chem. Soc., 101, 2352 (1979) irodalmi helyen leírt módszer szerint izopinokam-fenil-9-bór-biciklo[3.3.1 Jnonánnal redukálva, (XIX) általános képletű királis propargil-aikoholokat kapunk. A (XIX) általános képletű propargil-alkoholokat tiialkil-sxilil-kloiidokkal és imidazollal történd kondenzációval (XX) általános képletű, védett oxigénatomot tartalmazó származékokká alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
