195634. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [4,2,0]biciklooktán-származékok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 634 2 A találmány tárgya eljárás új |4.2.0]biciklo-okláu származékok és hatóanyagként ezeket a vegyületeket vagy adott esetben ezeknek gyógvászatilag elfogadható sóit vagy észtereit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti új vegvületek kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére használhatók. Ismeretes, hogy a biciklo[4.2.0]okt-2-en-7-on vegyidet 1,3-ciklohexadiénekbő! állítható elő [Tetrahedron, 27, 615, (1971)], amelyet intermedierként a prosztaglandin szintézise során használtak [Tetrahedron Letters, 3091, (1973)]. Számos prosztaglandin-analóg ismeretes, amelyek bieiklusos szénvázas szerkezetűek. A knrbaciklin biciklo[3.3.0]oklán-vázat tartalmaz; ezt a vegyületet számos közleményben és szabadalmi leírásban ismertették [J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1067, (1978) ; Tetrahedron Letters, 3743 (1978); Tetrahedron Letters, 2807 (1979), J. Org. Chem. 44, 2880 (1979) ; 874 135 sz. belga, 2 014 143 sz. angol, 2 424 908 sz. francia szabadalmi leírások, 2 904 655 sz. német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat, K 79 117 450 sz. japán szabadalmi leírás, 7 901 076 és 8 003 579 sz. közzétett holland szabadalmi bejelentések, 79 00 176 sz. dél-afrikai szabadalmi leírások]. Számos karba-prosztaciklin-analógot ismertettek [4 306 076 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 3 146 278 és 3 204 443 sz. német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratok; Prost. Leuko. Med., 9, 307 (1982); J. Org. Chem. 48, 5341 (1983); Tetrahedron Letters, 3943 (1983); Biochem. Pharmacol. 32, 2405 (1983), Prost. Leuko. Med., 11, 391 (1983)]. Előállítottak a hidroxil-funkciót és az alsó oldalláncot 6-tagú gyűrűn transz-állásban tartalmazó szintetikus prosztaglandinokat (homo-PGE2 és homo-PGF2a) is (Tetrahedron Letters 1971, 3327). A találmány az (1), (2) és (3) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus, bázissal képzett sóik előállítására irányul; ezekben a képletekben n jelentése 2 vagy 3, Rí -COOR vagy —COOH csoportot jelent, ahol R jelentés (a) általános képletű csoport és ebben X benzoil-amino-csoportot vagy 14 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, R2 jelentése hidrogénatom, R3 egyenesláncú vagy elágazó láncú, 5-7 szénatomos alkilcsoportot vagy (d) általános képletű csoportot jelent, ahol b jelentése 3-7. A találmány körébe tartozik továbbá az (1), (2) és (3) általános képletű vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható, bázissal képzelt sóik legalább egyikét vivőanyag és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyag kíséretében hatóanyagként tártál- , mazó, különösen emberek és emlős állatok kardiovaszkuláris megbetegedéseinek gyógykezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítása. A találmány szerinti (1), (2) és (3) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas, nem-toxikus sói olyan karbonsav-sók, amelyek az (1), (2) és (3) általános képletű vegyületek -COOH csoportjának valamely megfelelő aminnal vagy szervetlen bázissal történő rcagállatása útján állíthatók elő. A részletes előállítási módokat a későbbiekben ismertetjük. Az (1), (2) vagy (3) általános képletnek megfelelő karbonsavak észtereit a szabad karbonsavakból állíthatjuk elő önmagukban ismert módszerekkel, például a megfelelő diazoalkánnnl, vagy - adott esetben kondenzálószer, mint diciklohexil-karbodiimid jelenlétében vagy a karbonsav valamely sójának vagy aktivált származékának alkalmazásával - egy megfelelő alkilezőszerrel való reagáltatás útján; előállíthatok a kívánt észterek valamely más meglevő észter ismert módon történő átészterezése útján is. Az ilyen eljárások részletes kiviteli módjait a példákban szemléltetjük. Ebben a leírásban az „alkil” kifejezésen telített egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén-csoportokat értünk, melyek szénatomszáma a megadott. Jellemző alkil-csoportok: metil-, etil-, propil-, izopropil-, buti!-, tercier-butil-, neopenlil-, izopentii-, hexil-, oktil-, nonil-, izodecil-, 6-metil-decil-csoport. A (d) képletű csoport olyan telített monociklusos szénhidrogén-csoport, amely 3-8 szénatomot tartalmaz, például ciklopropil-, ciklobutii-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- ás ciklooktilcsoport. A „rövidszénláncú alkiiesoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú, telített, 14 szénatomos szénhidrogén csoportot éi Ilink, például metil-, etil-, n-propil-, izobutilcsoportokat és hasonlókat. A leírásban használt „kezelés” gyógykezelés kifejezés ember vagy emlős állatok betegségének kezelésére vonatkozik és az alábbiakat foglalja magában: a) a betegség bekövetkezésének megelőzése arra való hajlam esetén anélkül azonban, hogy a betegséget már diagnosztizálni lehetne; b) a betegség meggátolása, például a betegség kifejlődésének megakadályozása; c) a betegség enyhítése, például a betegség visszafejlesztése. A biciklo[4.2.0|oktán gyűrűrendszer számozását, amelyet a jelen leírásban található vegyületek és intermedierek elnevezésénél használunk, a (h) szemléltető képen mutatjuk be. Az 1 -, 2-, 3- és 6-helyzetű szénatomoknak, valamint a 2-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó oldallánc S'-szénatomjának abszolút sztereokémiái konfigurációját a Cahn-lugoId-Prelog R-S rendszer szerint jelöljük. Ha a vegvület tiszta enantiomer, akkor mindegyik királis szénatom sztereokémiái konfigurációját vagy R vagy S betűvel jelöljük. Ha a vegvület racém keverék, akkor mindegyik királis szénatom konfigurációját vagy R* vagy S* betűvel jelöljük, a racemát megfelelő enantiomerjére utalva. Ilyen módon a relatív sztereokémiái szerkezetet egyértelművé tesszük és a racém módosulatot csillaggal jelöljük. Az olefinekre vonatkozó sztereokémiái jelölés a IUPAC szerinti E-Z rendszer szerint történik. A kiaszszikus elnevezéseket használjuk a hármaskötéseket tartalmazó vegyületek, például alkinilcsoportok elnevezésénél; az azonos atomból kiinduló kettős-kötéssel kapcsolódó csoportok elnevezésénél az -ilidén végződést használjuk. A találmány szerinti előnyös vegyületek: Az (1), (2) és (3) általános képletű, találmányunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
