195520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfamoil-csoportot tartalmazó (karboxi-alkil)-dipeptidek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 520 2 [od]p = —16,1° (c = 0,85, metanolban), 14. 1-(N-[l(S)-(etoxi-karbonil)-4-[(3 - szulfamoil-4-klór-benzoil)-amino]-butil]-(S)-alanil}-cisz,szin-oktahidro- 1H-indol-2 (S)-karbonsav-hidroklorid-hidrát, olvadáspontja bomlás közben 82 °C. 15. l-{N-[l(S)-karboxi-5-[[(4-klór-3-szulfamoil-fenil)szulfonil] - amino] - pentil ] -(S) -alariil }-(S)-prolin-liidroklorid, olvadáspontja 138—140 °C, [a]p = -30,2° (c = 0,6, metanolban). 16. l-]N-[l(S)-karboxi-5-[(4-klór-3-/N-metil-szulfamoil/-benzoil)-amino]-pentil]-(S)-alanil}-(S)-prolin-hidroklorid, olvadáspontja 162—164 °C. [a]p6 = -33,2° (c = 0,0, metanolban). 17. l-(N-[l(S)-karboxi-4-(3-/N-metil-szulfamoil/-4- klór-bcnzamido)-butil]-(S)-aJanil}-cisz,szin-oktahidro-llI- indol-2(S)-karbonsav-dihidroklorid-hidrát, olvadáspontja bomlás közben 138 °C. [a]p = —17,6° (etanolésvíz 1:1). 18. 1 - {N-[ 1 (S)- karboxi - 4-(4 - klór -3 -szulfainoil- benzamido)-butil]-(S)-alanil}-cisz,szín-oktahidro-lH-indol- 2(S)-karbonsav-hidroklorid, olvadáspontja bomlás közben 195 °C. lajp — -23,1° (metanol és víz 1 :1). • 19. l-{N-[l(S)-(etoxi-karbonil)-4-(4-klór-3-/N-metil-3-szulfamoil/-benzamido)-butil]-(S)-alanil}-cisz,szin-oktahidro-lH-indol-2(S)-karbonsav-hidroklorid, olvadáspontja bomlás közben 185-190 °C. [a]p= -29,3° (etanolésvíz 1:1). 20. l-{N-[í(S)-(etoxi-karboniJ)-5-[((4-klór-|-szulfa rnoil-fenil)-szulfonil]-amino-pentil]-(S)-alanii}-l,4-ditia-7- aza-spiro[4.4]nonán-8(S)-karbonsav-hidroklorid, olvadáspontja bomlás közben 162-163 °C. [a]p = —10.7° (c = 0,6, metanolban). 21. 1-{N-[ 1(S)-karboxi-5-[(4-klór-3-szulfamoil-ben - zoil)-amino]-pcntill-(S)-alanil}-(S)-prolin-hidroklorid, olvadáspontja bomlás közben 148- 150 °C. [ajn = -35,6° (c = 0,5, metanolban). 22. l-{ N-[l (S)-(etoxi-karbonil)-5-[(4-kIór-3-szulfamoil- benzil)-amíno]-pentil]-(S)-aIanil}-cisz,szin-oktahidro-lH-indol-2(S)-karbonsav-dihidroklorid-hcmiIiidrát. [a]p = -14,5° (c = 0,4, metanolban). 23. l-{N-[l(S)-(2-fenoxi-etoxi-karbonil)-5-[[(4-klór-3- szulfamoil-fenil)-szulfonil]-amino]-pentil]-(S)-alanil}-cisz,szin-oktahidro-1 H-indol-2(S)-karbonsav-hidrobromid. [«Jp = -19,8° (11,10 mg/2 ml, etanolban). 24. l-{N-f[l(S)-(etoxi-karbonil)-4-(4-klór-3-szulfamoil-fenil)-szulfonamido]-butil]-(S)-aIanil}-cisz,szin-oktahidro-lH-indol-2(S)-karbonsav-szeszkvihidroklorid-hidrát olvadáspontja bomlás közben 165 — 175 °C. 25. l-{N-[[l(S)-(etoxi-karbonil)-5-(7-klór-4-oxo-szulfamoil -1,2,3,4- tetrahidro-kinazolin-3-il]-pentil]-(S)-alanil ) - cisz,szin-oktahidro-lH-indol-2(S)-karbonsav-hidroklorid, olvadáspontja 210 211 °C. [ú]p = 18,9° (c = 0,5, metanolban). 26. l-{N-[l(S)-karboxi-4-[(4-klór-3-szulfamoil-feni!)szulfonamido]-butil]-(S)-alanil}-cisz,szin-oktahidro-lH- indol-2(S)-karbonsav-hidrokIorid. [a]p = -21,8° (metanol és víz 1:1). 27. l-{N-(l(S)-karboxi-5-[(4-klór-3-szulfamoil-benzil)amino]-pentil]-(S)-alanil}-cisz,s7.in-oktahidro-lH-indoí- 2(S)-karbonsav-diliidrokíorid-etanolát. [a]p = —16,1° (c = 0,5, metanolban). ' 28. l-{N-[](S)-(etoxi-karbonil)-4-(4-klőí 3-szulfamoi5- benzamido)-but ii]-(S)-alanI' >-(S)-prolin-hidroklorid -1/3 diklórmetán, olvadáspontja bomlás közben 159 °C. 10 [a)p = -44,1° (metanol és víz 1:1). 29. l-{N-[ 1 (S) - karboxi - 4-(4 - klór - 3- szulfamoil - benz?:mido)-butil]-(S)-alanil)-(S)-prolin-hidroklorid, olvadáspontja bomlás közben 169 °C. [a]p = -38,7° (metanol és víz 1:1). 30. N-{[N-[l(S)-(etoxi-karbonil)-4-[(4-klór-3-szulfanoil- fenil) - szulfonamido] - butil] (S)- alanil] ) -(S)- prolin - íidroklorid, olvadáspontja bomlás közben 140 C. [a|p6 = -33,1° (21.25 mg/2 ml, metanolban). 31 N-ÜN-l l(S)-karboxi-4-|(4-klór-szulfamoil-fenil> szulfonamido]-butil]-(S)-alanil] }-^S)-prolin-hidroklorid, olvadáspontja bomlás közben 145 C. [a]p = -28,9° (10,6 mg/2 ml, metanolban). 32. !-{N-f 1 (S)-(efoxi-knrbonil)-5-(7-klór-4-oxo-6- szuíl amoil- 2 ( R ,S)-i'eni! -1,2.3,4- tct ralildro-klnazolin-3-ll] - pentil]-(S)-alanil}-cisz,szin-oktaliidro-I H-indol-2(S)-karbonsav-hidroklorid, olvadáspontja bomlás közben 380 C (ízotnerelegy). 33. l-{N-a-[l(S)-(etoxi-karboníl)-3-fenil-propi!]-N-(4- klór -3 - szulfamoil - benzoil)-(S)-lizil} -cisz,szin- oktahidrolH-indol-2(S)-karbonsav. [a]p = 20,0° (6,6 mg/2 ml, metanolban). 34. l-{N-a-|l(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propilJ-lN(4-klór-3-szulfamoil-fenil)-sziilfonamido]-(S)-lizil}-cisz,szin-oktahidro-lH-indol-2(S)-karbonsav. [a]p = —20,3° (3,35 mg/2 ml metanolban). 35. 2-fN a-[l(S)-karboxi-3-fenil-propil]-(S)-alanil)-7- (4 - k!ór-3-szulfamoil-bcnzamido)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinclin-3(S)-karbonsav-hídrát, olvadáspontja 190 °C. 36. 2- ![l(S) (etcxi-karbonil)-3-fenil-propil]-(S)-alanil}-7-(4-klŐT-3-szulfamoil-benzamido)-l,2,3,44etrahidroizokinolin-3(S)-karbonsav hidrát, olvadáspontja 115— 127 °C. 13. példa 1-fN- 1 (S)-(Etoxi-karbonil)-5-[(4-klór-3- szulfamoilbenzoil)-amino]-penti1}-(S)-alanil]-cisz,szin-oktahidro-lH- indol-2(S)-kaihonsav-ctiléKZtcr. Készül 1-lN- {l(S)-(etoxi-karbonil)-5-[(4-klór-3-szulfamoil-benzoil)-amino]-pentil} -(S)-alanil]-cisz,szin-oktahidro-lH-indol-2(S)-karbonsavnak etanollal tionilkíorid jelenlétében való reagáltatásával. Olvadáspontja: 145— 147 °C (bomlik). A következő' formázási példákban részletesen leírunk olyan készítményeket, amelyek a jelen találmányt szemléltetik. A szakterületen járatosak előtt nyilvánvaló, hogy a példákban mind az anyagokra, mind a módszerekre vonatkozólag számos módosítás hajtható végre anélkül, hogy ez a találmány célját és lényegét befolyásolná. A formázási példákban a hatóanyagok a következők: A. Itatóanyag: l-(N“-[l(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenií-propil]-Ne-(4-klór-3-szulfamoil-benzolszulfonil)-(S)-lizil)-cwz,íz/n-oktahidro-l//-indol-2(S)-karbonsav. B. hatóanyag: 1- {N-[l(S)-karboxi-5-[(4-klór-3-szulfamotl-benzil)am ino] - pentil ] - (S) - alanil} c/sz.szin-oktaliidro-l/f- indol 2(S)-karbonsav. C. hatóanyag: 2- {N-[l(SMeí.oxi-kárboni])-3-feni!-propl]Í-(S)-aIanil)- 7-[(4-klór -3 - szu ifamoil - benzofl) -amino} -1 -2,3,4-tetra-hidroizok soolir, - 3 (S)-karbonss.v. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
