195520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfamoil-csoportot tartalmazó (karboxi-alkil)-dipeptidek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 520 2 17 g N-{5-[(benziloxi-karbonil)-amino']-l(S)-(etoxikarboni))-pentil}-(S)-alanin-tcrc-butil-észtcrt oldunk 5 °C-on 150 ml trifluor-ecetsavban. Szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, és utána szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-étérrel eldörzsöljük, és vákuumban megszárítva a cím szerinti vegyülethez jutunk. B. l-[N-{5-[(Benziloxi-karbonil)-amino]-l(S)-(etoxikarbonil)-pentil}-(S)-alanil]-crsz,szírt-oktahidro-l//-indol- 2(S)-karbonsav-benzil-észter. Feloldunk 5 ml dimetil-formamidban 0,7 g N-{5-[(benzÜoxi-karbonil)-amino]-l(S)-(etoxi-karbonil)-pentil}-(S)alanint, 0,325 g cisz,szi'n-oktahidro-l//-indoI-2(S)-karbonsav-bcnzil-észtcrt, 0,24 g l-[3-(dii»ctil-aiuino-propi!]- 3-etil-karbodiimid-hidiokloiidot és 0,20 g 1-liidroxibenztríazolt. Az oldatot nitrogéngáz alatt 18 óra hosszat keverjük, és utána szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A maradékot dietjj-éterrel és vízzel összerázzuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. C. l-{N-[5-Amino-l(S)-(etoxi-karbonil)-pentil]-(S)alanil }-cisz,szin- oktahidro - 1H- indol -2 (S) - karbonsav. 80 ml etanolban feloldunk 3,7 g l-[N-{5-[(benziloxikarbonil)-amino]-l(S)-(etoxi-karbonií)-pentil)-(S) -alanil]-mz,sz/rt-oktahídro-li/-indol-2(S)-karbonsav-benzilésztert. Hozzáadunk 1 g 20% pailádium-hidroxidot tartalmazó szén katalizátort. Az elegyet 4,2 bar (60 psi) nyomáson 18 óra hosszat hidrogénezzük. Szűrjük, és szobahőmérsékletren vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, és szűrjük. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely bomlás közben 160 °C-on olvad. [a]^ = -40,7° (metanol). D. l-[N-{l(S)-(Etoxi-karbonil)-5-[(4-klór-3-szulfamoil-benzoil)-amino]-pentil}-(S)-alanil]-OTZ,sz/n-oktahidro -1/7-indol - 2(S)-karbonsav -hidroklorid. 0,7 g l-{N-{5-amino-l(S)-(etoxi-karbonil)-pentil]-(S)alanil}-OTz,szi'«-oktahidro-l//-indol-2(S)-karbonsavat és 0,4 g trietil-amint oldunk 40 ml tctráhidrofuránban, és az oldatot 5 °C-ra hűtjük. Az oldathoz cseppenként hozzáadjuk 0,48 g 4-klór-3-szulfamoil-benzoil-klorid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 1 óra hosszat 5 °C-on és 1 óra hosszat 25 °C-on keverjük. Szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml diklór-metánban oldjuk, és sósavgázzal megsavanyítjuk. Az oldat tisztáját dekantáljuk, és a maradékot néhányszor eldörzsöljük diklór-metánnal, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 185 °C. Kitermelés 70%. [c]q = —20° (metanol). 6. példa l-[N-{l(S)-(Etoxi-karbonil)-5-[(4-klór-3-szulfamoilbenzoil) -amino] -pentil }-(S)- alanil]-cisz, sz/n-oktahidro • 1H - in dől - 2 (S) - karbonsav. A. N-{5-[(Benziloxi-karbonil)-amino]-l(S)-(etoxi-karbonil)-pentil}-(S)-alanin-terc-butil-észter. 60 g N'-fbenziloxi-karbonilXSj-lfzin-etil-észtert, 90 g 2-bróm-propionsav-terc-butil-észtert és 22 g trietil-amint oldunk 200 ml dimetil-formamidban. Az oldatot 70 °C-or. 18 óra hosszat melegítjük Vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk, A szerves réteget vízzel és náíriura-kiond oldattal mossuk. A szerves réteget ví-mentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 0,075 -0,15 mm (100— 200 mesh) szemcseméretű szilikagélen dietil-éter : hexán (1:1) oldószereleggyel eluálva kromatografáljuk. Előbb az SR-izomer eluálódik és utána a cím szerinti vegyület. A vékonyréteg-kromatogramon dietil-éter : hexán (1:1) elegyben az SR-izomer Rf-értéke 0,2 és az SS-izomeré 0,1. B. N-[5-Amino-l(S)-(etoxi-karbonil)-pentil]-(S)-alanin-terc-butil-észter. 10 g N-{5-[(Benziloxi-karbonil)-amino]-l(S)-(etoxikarbonil)-pentü}-(S)-alanm-terc-butil-észtert oldunk 40 ml etanolban. Hozzáadunk 3,0 g 20% palládiumhidroxidol tartalmazó szén katalizátort, és 4,2 bar (60 psi) nyomáson 18 óra hosszáig hidrogénezzük. Szűrjük, és vákuumban bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. C. N- {l (S)-(Etoxi-karbonil)-5-[(4-klór-3-szulfamoilben:.oil)-amino]-pentil}-(S)-alanin-terc-butil-észter. i ,0 g N-[5-amino-l(S)-(etoxi-karboni!)-pentil]-(S)alanin-terc-butil-észtert oldunk 50 ml tetrahidrofuránban Hozzáadunk 0,3 g trietil-amint. Nitrogéngáz alatt 5 °C-ra hűtjük. Keverés közben cseppenként hozzáadjuk 0,8 g 4-klór-3-szulfamoil-benzoil-klorid 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Szobahőmérsékletre melegítjük és 10 óra hosszat keverjük. Szüljük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és vízzel, és uátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget vízmeites magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bep árolva, a cím szerinti vegyületet kapjuk. Szilikagélen etil-acetát eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk. D. N-{l(S)-(Etoxi-karbonil)-5-[(4-klór-3-szulfamoiI- benzoil)-amino]-pentil}-(S)-alanin-hidroklorid. 0,75 g N-{l(S)-(etoxi-karbonil)-5-[(4-klór-3-^zulfamcdl-benzoil)-aminoJ-pcnti!}-(S)-alanin-tcrc-butil-észtert oldunk 10 ml sósavgázzal telített dioxánban. Az oldatot 18 óra hosszat szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsölve a cím szerinti vegyülethez jutunk. E. 1 -f N-{1 (S)-(Etoxi-karbonil)-5-[(4-klór-3-szulfamaíl-benzoiI)-ammo]-pentil}-(S)-alanil]-c/sz,sz/n-oktahidro-l//-indol-2(S)-karbonsav-benzil-észter. 20 ml dimetil-formamidban oldunk 0,75 g N-{1(S)(etoxi-karbonil)-5-{(4-klór-3-szulfamoil-benzoil)-amino]pentil -(S)-alanin-hidrokloridot, 0,39 g cisz,szin-oktah dro-l//-indol-2(S)-karbonsav-benzil-észtert, 0,40 g 1 {3-(dimeti!-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, 0,23 g 1-hidroxi-benztriazolt és 0,15 g N-metilmorfolint. Az elegyet nitrogéngáz alatt 18 óra hosszat keverjük, szobahőmérsékleten 4 Pa (0,03 mmHg) nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal és vizzel összerázzuk. A szerves fázist vízmentes magnéziums/.uiráton szárítjuk, és vákuumban hepároljuk. A kapott olajat szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. F. 1 -[N- {1 (S) - (Etoxi - karbonil) -5 -[(4 - kló r -3 - szulfamoil-benzoi!)-amino]-pentil)-(S)-alanil]-cwz,sz/rt-oktahidro-l//-indol-2(S)-karbonsav. 0,05 g l-(N-{l(S)-(Etoxi-karbonil)-5-((4-klór-3-szulfaiUoil-benzoil)-amino]-pcntil}-(S)-alanil]-£7sz,szÍM-oktahidro-l//-indol-2(S)-karbonsav-benzil-észtert oldunk 5 ml 20%-os ecetsavas hidrogén-bromid oldatban, és 4 óra hosszat állni hagyjuk. Szobahőmérsékleten 4 Pa (0,03 mmHg) nyomáson bepároljuk, és dietil-éterrel e-dörzsölve a terméket hidrogén-bromiddal képzett sója 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6E
