195520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfamoil-csoportot tartalmazó (karboxi-alkil)-dipeptidek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 520 2 formájában kapjuk. A szabad bázist úgy kapjuk, hogy a hidrogén-bromidos sót 20%-os vizes etanolban oldjuk, és erősen savas ioncserélővel (Bio-Rad AG 50W-XZ) töltött oszlopra kötjük fel. Az oszlopot piridin:víz (4:96) eleggyel eluáíjuk, és az eluátumot vákuumban bepároljuk; így a cím szerinti vegyületet kapjuk. A cím szerinti vegyület hidroklorid sóját úgy állítjuk elő, hogy diklór-metános oldatába sósavgázt vezetünk, mire a hidroklorid só kiválik. Olvadáspont: 185 °C. [a]^j = -20° (metanol). Kitermelés: 60%. 7. példa 2-{[l(S)-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-(S)-alanil}- 7-(4-klór-3-szulfamoil-benzamido)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3(S)-karbonsav-hidrát. A 4C. példában kapott benzilésztert 0,1 mólN-(benziloxi-karbonil)-alanin-N-hidroxiszukci»imidészterrel dimetilformamidban szobahőmérsékleten reagáltatunk. A reakció befejeződése után — vékonyréteg-kromatografálással követve — az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz etilacetátot adunk és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk. A kapott anyagot etanolban oldjuk és az oldathoz 1,0 g, 10% palládiumot tartalmazó szenet adunk. Azelegyet 3,1 bar nyomáson hidrogénezzük és a reakciót vékonyrétegkromatografálással követjük. Szűrés és az oldószer elpárologtatása után 7-(4-kIór-3-szu!famoii-benzamido)- 2-[(S)-alanil] -1,2,3,4- tetrahidro- izokinolin -3 (S)- karbonsavat kapunk. 0,1 mól kapott vegyületet 100 ml vízmentes metanolban oldunk, és hozzáadunk 0,30 mól 2-oxo-4-feniJ-butirilsav-etilésztert, Az elegyliez 50 ml 3 A molekulaszitát adunk és !8 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük és a szüredéket 0,30 mól nátrium-cianobórhidriddel 2 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott olajat híg sósavval hígítjuk és egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A vizes oldatot XÀD-2 gyantával (Rohm & Haas gyártmánya) kezeljük. A gyantát vízzel, majd metanollal eluáíjuk. A metanolos oldatot bepárolva és kromatografálással tisztítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja: 115-127 °C. Kitermelés: 16 %. 8. példa 0,10 mól 2-bróm-4-feniI-butanoátot adunk 0,10 mól 7-(4-klór-3-szulfamoil-benzamido-2-[(S)-alanil]-l,2,3,4- tetrahidro-izokinolin-3(S)-karbonsav és 0,20 mól trietilamin 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatához, és 18 óra hosszat 70 °C-on melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot ioncserélő kromatografálással tisztítva diasztereoizomerek elegyét kapjuk. Az elegyet kromatografálással szétválasztva . a 7. példa cím szerinti vegyületét kapjuk. Olvadáspontja: 115-127 °C. Kitermelés: 27 %. 9. példa 1 - {N-[ 1 (S) - (Etoxí - karbonil)-5 -(7-klór -4 - oxo-6-szulfamoil-2(R,S)-fenil-i,2,3,4-tetiahidro-kinazolin-3-il)-penti1]- 8 (S) -alanil} -cisz,szin -oktahidro-1H - indol-2(S)-karbonsav - hidroklorid. 3,8g g (0,01 mól) 6-klór-7-szulfamoil-izatosav-anhidridet és 4 g (0,01 mól) l-{N-[l(S)-(etoxi-karbonil)-5- amino-pentilj (S) aianíl l-cisz.szin-oktahidro-lH-indol- 2(‘>)-karbonsavat 20 ml piridinben oldunk. Az elegyet a gázfejlődés befejeződéséig - 3 óra hosszat — keverjük, majd szobahőmérsékleten és csökkentett nyomáson bepá óljuk. A nyers terméket savas Ioncserélő oszlopon (Dowcx-50) vízzel, majd 4%-os vizes piridinnel kromatogr; fáivá l-{N-[l(S)-(etoxi-karbonil)-5-í(4-klór-2-amino-5- ;zulfamoil-fenil)-karbonil-amino]-pentil]-(S)-alanil}cisz,szin-ok tahidro -1H - indol -2 (S)-karbonsav-hidrokloridot kapunk, amely bomlás közben 180 °C-on olvad. [c*]q = -16,6° (c = 0,7, metanol). A kapott vegyületet 20 ml ecetsavban oldjuk és hozzáadunk 2 g (0,02 mól) benzaldehidet. Három napig keverjük, majd szobahőmérsékleten és csökkentett njomáson bepároljuk. A maradékot savas ioncserélő oszlopon (Dowex-50) vízzel, majd 4%-os vizes piridinnel kromatografáljuk, majd vákuumban bepároljuk és a naradékot etanol és éter elegyében oldjuk. Az oldatba hülrogénklorid gázt vezetünk, majd éterrel hígítva a kívánt terméket fehér szilárd anyagként kapjuk. Kitermelés: 40%. Olvadáspontja bomlás közben 180 °C. 10. példa 7-(4-Klór-3-szulfamoil-benzamido)-2-{N-[l(S)-karb-oxi-3-feníi-propí!]-(S)-aianil}-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolm-2(S)-karbonsav. A. A 4C. példa szerint előállított 0,01 mól benziléiztert 0,01 mól N-o-(teic-butoxi)-karbonil-alanin-N- hidroxi-szukcinimidészterrel 100 ml dimetil-formamidban szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakció befejeződése után — vékonyréteg-kromatografálással ellenőrizve - az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz etil acetátot adunk és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves eldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk. A kapott anyagot 50 ml diklór-metánban oldjuk, lehűtjük 0-5 °C-ra és hozzáadunk 50 ml trifluorecetsavat. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, és a reakció befejeződését '■ ékonyréteg-kromatografálással ellenőrizzük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradék kromatográfiás tisztítása után 7-(4-klór-3-szulfamoilbenzamido)-2-[(S)-aIanil]-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin- 3(S)-karbonsav-benzilészt.ert kapunk. B. 0,1 mól benzilésztert 100 ml vízmentes etanolban ildunk és hozzáadunk 0,30 mól 2-oxo-4-fenil-butirilsav- Jtilésztert. Ezután hozzáadunk 3 Â molekulaszitát és íz elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az elegyet szűrjük és a szüredéket 0,30 mól nátriumdanobórhidridde! 2 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Csökkentett nyomáson való bepárlás után a kapott olajat híg sósavval hígítjuk és egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A vizes oldatot XAD-2 gyantával (Rohm & Haas gyártmánya) kezeljük. A gyantát vízzel és metanollal eluáíjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és a maradékot kromatografálással tisztíva 7-(4-klór-3-szulfamoil-beri.?.a:mlio>2- N-[ l(S)-(etoxi-kari>snil)-3-fenil-oropí i(S}-e!?rí& 1,2,,-ï ,3 -. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 35
