195520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfamoil-csoportot tartalmazó (karboxi-alkil)-dipeptidek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 520 2 szárítjuk. A diklór-metános oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot desztillálva l-piruvojl-risz.szÍH'Oktahidro-l//-indol-2(S)-karbonsav-benzil-észtert kapunk. F. 20 g E. pontban előállított termék 400 ml etanollal készített oldatához 2,0 g 10%-os palládiumos szén katalizátort adunk, és szobahőmérsékleten 3,5 bar (50 psi) nyomáson hidrogénezzük. A kapott elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepárolva 1-piruvoilcisz,szm-oktahidro-l//-indol-2(S)-karbonsavat kapunk. G. 6,20 g Nf-(benziloxi-karbonil)-L-lizin-etil-észtert 20 ml tetrahidrofuránban 4,8 g l-piruvoíl-mz,szin-oktahidro-l//-indol-2(S)-karbonsawal reagáltatunk, és 20 ml 4 A pórusméretű molekulaszitát (Rohm & Haas) adunk hozzá. A kapott clcgyct 4 óra hosszat keverjük, hozzáadunk 12 g ndlrium-ciano-bórhidridct 20 ml metanolban, és a rcakcióelegyet 20 óra hosszat keverjük. Szűrjük, szárazra pároljuk, és a maradékot vízzel és diklór-metánnal rázzuk össze. A vizes fázist erősen savas ioncserélő gyantán abszorbeáltjuk, és 4%*os piridines vízzel eluáljuk, így l-[N-{5-[(benziloxi-karbonil)-amino]-l(S)(etoxi-karboniI)-pentil}-R,S)-alanil]-cisz,sz/n-oktalűdro- 17/-indo!-2(S)-karbonsavat kapunk. Az izomereket szilikagéllel töltött oszlopon kloroform : izopropanol : 7 %-os ammónium-hidroxid oldat (1:1:1) elegy szerves fázisával eluálva választjuk szét. így kapjuk az l-[N-(5-[(benziloxikarbonil)-amino]-l(S)-(etoxi-karbonii)-pentil}-(S)-alanil]c/Jz,sz/«-oktahidro-17/-índol-2(S)-kaibonsavat. H. A G. pontban kapott terméket 300 ml etanolban 1 g 10%-os palládiumos szén jelenlétében 3,5 bar (50 psi) nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, és a szürletet bepároljuk. így 1-{N[5-amino-l(S)-(etoki-karbonil)-pentil]-(S)-alanil}-dsz,szírt-oktahidro-l//-indol-2(S)-karbonsavat kapunk. I. 1,01 g H. pontban kapott terméket 20 ml tetrahidrofurán és 0,25 g trictil amin clcgyében 0,75 g4-klór-3-szulfamoil-bcnzolszulfonil-kloriddal reagáltatunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot Lobar RP-8 B méretű oszlopon (E. Merck) acetonitril : víz elcggyel eluálva kromatografáljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. A hidroklorid olvadáspontja: 165 °C. Kitermelés: 75 %. 4. példa 2-{N-[3-Fenii-l(S)-karboxi-propil]-(S)-alanil}-7-[(4- klór -3-szulfamoil -benzoil) -amino] -1,2,3,4 -tetrahidroizokinolin-3(S)-karbonsav. A. 0,1 mól 1,2,3,4-tetrahidro-7-nitro-izokinolin-3(S)karbonsav-etil-észtert oldunk etanolban, és az oldatot hozzáadjuk egy hidrogénező edényben 1,0 g 10%-os palládiumos szén katalizátorhoz. Az elegyet 2,1 bar (30 psi) nyomáson szobahőmérsékleten addig hidrogénezzük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a redukció teljesen végbemegy. A katalizátort kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk, így 7-amino-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3(S)karbonsav-etil-észtert kapunk. (Az 1 ^2,3,4-tetrahidro-7-nitro-izokinoIin-3(S)-karbonsav előállítását a 4.064.274 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közlik.) B. 0,1 mól 7-amino-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3(S)karbonsav-etil-észtert (A. pnnt) 0,5 mól benzilalkohoüal és 0,22 mól p-toluolszulfonsawal elegyítünk toluolban, és éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az 6 oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így a termék p-toluolszulfonsavas sóját kapjuk. Ezt a sót keverés közben vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldathoz adjuk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 7-aminol,2,3,4-tetrahidroizokinoiin-3(S)-karbonsav-benzil-észtert kapunk. C. 0,1 mól 4-klór-3-szulfamoil-benzoil-klorid tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzáadjuk a B. pontban kapott termék 0,1 mól trietil-amint tartalmazó tetrahidrofurános oldatához Mikor a reakció a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat jelzése szerint teljesen végbement, a trietil-amin-hidrokioridot szűréssel eltávolítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. A maradékot kromatográfiásai tisztítjuk, így 7-[(4-klór-3-S7 ulfamoil -benzoil)- amino] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-(S)-karbonsav-benzil-észtert kapunk. I). 0,01 mól N-l3-fenil-l(S>(etoxi-karbonil)-propil](S) alanin és 0.01 mól C, pontban előállított benzilész^er vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát 0 °C-ra hűtjük. Keverés közben 0,01 mól N-metil-morfolin? adunk hozzá, majd keverés közben belecsepegtetjük 0,01 mól difenil-foszforil-azid vízmentes dimetil-formam .ddal készített oldatát, a hőmérsékletet közben 0°C-on tarîva. A reakcióelegyet egy óra hosszat 0 °C-on keverjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten. Az elegyet etil acetáttal hígítjuk, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomásor ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk, igy 7.[(4-klór-3-szulfamoil-benzoil)-amino]-2-(N[3 - fenil- 1(S)- (etoxi -karbonil)-propil]-(S)-alanil] -1,2,3,4- tet ahidroizokínoün-3 (S)-karbonsav-benzil-észtert kapu uk. E. 0,01 mól D. pontban előállított benzil-észter etano ial készített oldatát adjuk 0,5 g 10%-os palládiumos szén katalizátorhoz egy hidrogénező edényben. Az elegyet 4,2 bar (60 psi) nyomáson hidrogénezzük szobahőmérsékleten, amíg a bcnzilcsoport lehasítása a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint teljes lesz. A katalizátort kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 2-{N-[3-fenil-l(S)-(etoxikarbonil)-propil]-(S)-aIanil}-7-[(4-klór-3-szulfamoil-benzo i!)-amino] 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3(S)-karbonsavat kapunk. A hidrát 115—127 °C-on olvad. F. 0,01 mól E. pontban kapott termék vizes oldatát 0,022 mól nátrium-hidroxiddal keverjük szobahőmérsékleten, amíg a reakció a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint teljesen végbemegy. A reakcióelegyhez metanolt adunk és utána keverés közben 0,022 ekvivalens hi Irogénciklusú Dowex-50 gyantát, A gyantát kiszűrjük, és az. oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk.' A termeket kromatográfiásan tisztítva a cím szerinti vegyülethez jutunk. A hidrát olvadáspontja: 190 °C. Kitermelés: 70%. 5. példa l-[N-(l(S)-(Etoxi-karbonil)-5-t(4-klór-3-szulfamoilbcnzoil)-amino]-pentil}-(S)-alanil]-cisz, szín- oktahidro-1//iniol-2(S)-karbonsav-hidroklond. A. N-{5-[(Beaziloxi-karbonil)-am'noj-l(S)-(etox!-karbonil)-pentil }-(S)-a!anin, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
