195520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfamoil-csoportot tartalmazó (karboxi-alkil)-dipeptidek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 520 2 hidroxid oldat =1:1:1 elegy szerves rétegével eluálva kromatografáljuk. Bepárlás után fehér maradékot kapunk. Ezt a maradékot 3000 ml szilikagéllel töltött oszlopon kloroform : izopropanol : 7 % ammónium-hidroxid-oldat = 1:1:1 elegy szerves rétegével eluálva kromatografáljuk. Így A, B, C és D frakciókat kapunk. A B frakciót 1500 ml szilikagéllel töltött oszlopra adszorbeáltatjuk, és kloroform : izopropanol : 7 % ammóniumhidroxid oldat = 1:1:1 elegy szerves rétegével eluálva Ní-(benziloxi-karbonil)-N0!-{l(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenilpropil]-(S)-lizint kapunk fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja: 114-115 °C. [a]p=+6,r (etanol). B. 1,9 g A. részben előállított termék és 1,3 g cisz,szinoktahidro-l//-indol-2(S)-karbonsav-benzil-észter 24 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 0 °C-ra hűtjük nitrogéngáz alatt. Cseppenként hozzáadjuk 0,9 g difenilfoszforii-azid 6 ml dimetil-formamiddal készített oldatát, majd 0,7 ml N-metil-morfolin és 6 ml dimctil-formamid elegyét, és szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a pH-t 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 8-ra állítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így sárga olajat kapunk. Az olajat 1000 ml 0,075—0,25 mm (60-200 mesli) szemcseméretű szilikagéllel töltött oszlopon hexán : etilacetát (1:2) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 1 -{N“ -[ 1 (S) -(etoxi -karbonil) -3 -fenil- pro pil] -N *-(benzil - oxi-karbonil)-(S)-lizil}-ersz,szm-oktahidro-l/f-indoI-2(S)karbonsav-benzil-észtert kapunk sárga olajként. C. 1,60 g B. részben előállított terméket oldunk 150 ml vízmentes ctanolban. Hozzáadunk 0,75 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátort, és az elegyet szobahőmérsékleten 3,5 bar (50 psi) nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet megszüljük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így l-{N“-[l(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenilpropil]-(S)-lizil}-cisz,szúí-oktahidro-l//-indol-2(S)-karbonsav-hidrátot kapunk fehér habként, [a]p = —42,5° (etanol). D. 4,9 g l-’{Na-[l(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propi!](S)-lizil}-c/sz,szin-oktahidro - 1/f-indol-2 (S)-karbonsav, 200 ml tetrahidrofurán és 2 g trietij-amin elegyéhez 0—5 °C-on 2,9 g 4-klór-3-szulfamoil-benzolszulfonilkloridot adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük. A kapott elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot Lobar RP-8, B méretű (E. Merck) oszlopon acetonitril : víz eleggyel eluálva kromatografáljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. [a]p = —20,3° (c = 1 ; MeOH). Kitermelés: 80%. 2. példa 1 1 -{Na -[ 1 (S) -(Etoxi - karbonil) - 3 - fenjl- propil] - Ne- (4- klór -3 -szulfamoil - benzoil) - (S) - lizil }-cisz,sz in -okt ahid rol//-indol-2(S)-karbonsav. 4,9 g l-{N“-(l(S)-(etoxi-karbonil)-3-renil-propilJ-(S)lizil}-dsz,szm-oktahidro-l//-indoI-2(S)-karbonsav (amelyet az 1. példa A-C. pontjában leírtak szerint állítunk elő) 200 ml tetrahidrofuránnal és 2,0 g trietil-aminnal készített eíegyéhez 0-5 °C-on 2,2 g 4-klór-3-szulfamoilbenzoil-kloridot adunk, és szobahőmérsékleten keverjük a kapott elegyet, btána vákuumban bepároijuk, és a maradékot Labor RP-8, B méret (E. Merck) oszlopon acetonitril : víz eleggyel eluálva kromatografáljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. [a]p = —20,0° (c = 1; MeOH). Kitermelés: 85 %. 3. példa 1 - [ N- {1 (S)-(Etoxi- karbonil) - 5 -[(4 - klór -3 - szulfamoilbenzolszulfonil)-amino]-pentil}-(S)-alanil] -cisz, sz/n-oktahidro- l//-indol-2(S)-karbonsav. A. 27,0 g indol-2-karbonsav-etil-észtert oldunk 250 ml trifluor-ecetsavban. Hozzáadunk 2.05 g platina(IV)oxidot, és az elegyet 3.5 bar (50 psi) nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, és a szíít letet vákuumban bepároljuk. A maradékot dietiléterben szuszpendáljuk, és hideg híg nátrium-hidroxid oldattal reagáltatjuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így oktahidroiudoI-2-karbonsav-ctil-észtcrl kapunk halványsárga olajként. B. 116 g 10-d-kámforszulfonsavat oldunk 1 liter meleg etil-acetátban, és az oldatot 86 g A. pontban előállított termék 1 liter etil-acetáttal készített oldatával elegyítjük. Az elegyet hagyjuk kristályosodni, forrásig melegítjük, hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, és szűrjük. A szűrőpogácsát 500 ml izopropanol és 1800 ml etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, szűrjük, és a kristályokat megszárítjuk. így 2(S)-(etoxi-karbonil)-dsz,színok tál: idro- \H- indol- d -10 - kámforszulfonátot kapunk, amelynek olvadáspontja 192—193 °C. C. 10 g B. pontban kapott terméket 1 liter dietiléterben szus/.pendálunk, a pll-t vizes nátrium-hidroxid oldatai 11-re állítjuk, és 5 percig keverjük. A szerves rétege t nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szántjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így 2(S)-(etoxi-karbonil)-dsz,sz/n-oktahidrol//-indolt kapunk színtelen olajként. Az olajat 23 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatot tartalmazó 50 ml metanolban oldjuk, 25 °C-on 30 percig keverjük, a pH-t 1 n sósavoldattal 7-re állítjuk, és az oldószer ledesztillálása után cr'sz,szfn-oktahidro-lff-indol-2(S)-karbonsavat kapunk D. 23 ml benzilalkoholt nitrogéngáz alatt 0 °C-ra hűtünk, és 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 5,95 gtionilkloridot, közben a hőmérsékletet 0 °C-on tartjuk. Az elegy'iez hozzáadjuk az A. pontban kapott terméket, 1 óra hosszat keverjük 0 °C-on, majd 24 óra hosszat szobahőmérsékleten. A kapott elegyet 500 ml dietiléterbe öntjük, nitrogéngáz alatt 1 óra hosszáig keverjük, majd nitrogéngáz alatt hagyjuk állni, amíg az oldat kitisztul. A felülűszót dekantáljuk, a csapadékot 25 ml dietil éterrel mossuk, majd a csapadékot 200 ml dietiléterbm szuszpendáljuk, és a pH-t 1 n nátrium-hidroxidoldattal 8-9-re állítjuk. Az elegyet 5 percig keverjük, a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban szobnhőmérsékleten bepátolva mz,.vzr>r-oktahidrolndol- 2(S)-karbonsav-benzil-észtert kapunk színtelen olajként. (Vékonyréteg-kromatogram: dietil-éterben, egy folt, Rf = 0,3). E. 26 g D. pontban kapott terméket oldunk 100 ml diklór-metánban és 7,8 ml piridinben, hozzáadunk 11,0 g piruvoil-kloridot, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel extraháltak, és a szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton. 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6E
