195520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfamoil-csoportot tartalmazó (karboxi-alkil)-dipeptidek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 520 2 A fenti eljárásokat a védett csoportok ismert módszerekkel való szabaddá tétele követi. Védett karboxilcsoportokat, ha például eltávolítható észtercsoportokkal vannak védve (például Pr jelentése alkoxi-, így metoxi-, etoxi-, terc-butoxi-csoport, nitro-benziloxi- vagy benziloxi-csoport) hidrolízissel vagy hidrogénczéssel teszünk szabaddá. (Olyan vegyület reduktív hasításával, amelyben a Pr védőcsoportok egyike benziloxi-csoport és a másik védőcsoport alkoxiesoport, olyan vegyületet kapunk, amelyben a benziloxi-csoport helyén hidroxilcsoport lesz, de az alkoxiesoport a helyén marad). Hidrolízis végezhető savas körülmények között (például valamilyen hidrogén-halogenid vagy trifluor-ecetsav alkalmazásával), bázikus körülmények között vagy fotokémiai módszerrel. Az aminocsoport(ok) védhetők például formil-, terc-butoxi-karbonil-, benziloxi-karboníl-, trifenil-metil- és nitro-fenil-szulfenil-csoportokkal. Ezek a csoportok savas körülmények között távolíthatók cl, például valamilyen hidrogén-halogenid és/vagy trifluorecetsav segítségével. A fenti eljárásokkal kapott észterek át is észterezhetők. Etil-észterek például átalakíthatok a megfelelő benzil-észterré benzilalkohollal savas körülmények között. Amint fentebb említettük a találmány szerinti vegyületek diasztereoizomer formákban vagy ezek keverékeiben létezhetnek. Az előbb leírt szintézisekhez kiindulási anyagokként race inátok, enantio/nerek vagy diasztereomerek egyaránt használhatók. Enantiomer intermedierek a szakterületen ismert rezolvátési módszerekkel kaphatók. Ha a szintetikus eljárásokból diasztereomer termékeket kapunk, a diasztereomer termékek szokásos kromatográfiás vagy frakcionált kristályosítási módszerekkel választhatók szét. (Lásd például a 12 401 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírtakat). A találmány szerinti vegyületek különböző szervetlen és szerves savakkal sókat képeznek, amelyek szintén a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak. Szervetlen és szerves savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsavval, toluolszulfonsawal, maleinsavval, fumársavval és kámforszulfonsawal is képezhetők sók. A nem toxikus, fiziológiásán elfogadható sók előnyösek, bár más sók is használhatók, például a termék elkülönítésére vagy tisztítására. A sók szokásos módszerekkel képezhetők, például a termék szabad bázis formájának és a megfelelő sav egy, vagy több ekvivalensnyi mennyiségének valamilyen olyan oldószerben való reagáltatásával, amelyben a só oldhatatlan, vagy vízben való reagáltatással, ahonnan a vizet vákuumban vagy fagyasztva szárítással eltávolítjuk, vagy valamilyen meglévő só kationjának alkalmas ioncserélő gyantán más kationra való cserélésével. A találmány szerinti vegyületek hasznos antihipertenzív szerek emlősökben — beleértve embereket is - amelyekben a vérnyomás abnormálisán megnövekedett. A találmány szerinti vegyületek kombinálhatok gyógyszerészeti hordozókkal, és szájon át és parenteráüs beadásra alkalmas jól ismert gyógyszerészeti formákban adhatók be szív-érrendszeri zavarok és különösen emlősökben hípertenzíó kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekként. A találmány szerinti vegyületek hatásos dózisa (ED50) körülbelül 0,01-30 mg/kg, előnyösen körülbelül 0,1— 10 mg/kg tartományba esik emlősöknél, egyszeri vagy megosztott dózisokban beadva. A beadandó pontos 4 dózis függ attól, bogy hova esik az Illető vegyület a fenti tartományban, valamint függ az egyed korától, súlyától és állapotától. Általában emberek kezelésénél a találmány szerinti vegyületeket az ilyen kezelésre szoruló pácienseknek 5 500 mg dózistartományban adjuk be általában többszöri alkalommal, így a teljes napi dózis 5-2000 mg/nap. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmény előnyösen körülbelül 5—250 mg hatóanyagot tartalmaz dózisegységenként. A készítményeket legelőnyösebb szájon át beadni. Szájon át való beadásra szolgáló tipikus készítmények tabletták, kapszulák, szirupok, ciixírck vagy szuszpenziók. Tipikus injektálható készítmények az oldatok és szuszpenziók. Az előbb felsorolt készítményekben használható tipikus gyógyszerészeti hordozók például a következők: cukrok, például laki óz, szacharóz, mannit és szorbit; keményítők, például kukoricakeményítő, tápióka-keményítő és buigonyakcményítő, cellulóz és származékai, például nátrium-(karboxi-nietil)-cellul6z, etil-cellulóz és metil-cellulóz; kalcium-foszfátok, például dikalciumfoszfát és trikalcium-foszfát; nátrium-szulfát; kalciumszulfát; polivinilpirrolidon, polivinilalkohol, sztearinsav; alkáliföldfém-sztearátok, például magnézium-sztearát és kalcium-sztearát; növényi olajok, például földimogyoró olaj, gyapotmagolaj, szezámolaj, olívaolaj és kukoricaolaj; nem ionos, kationos és anionos felületaktív anyagok; etilénglikol polimerek; béta ciklodextrin; zsíralkoholok és hidrolizált szilárd viaszok; valamint egyéb nem-toxikus, kompatibilis töltőanyagok, kötőanyagok, dezintegrátorok, pufferok, tartósítószerek, antioxidánsok, síkosítószerck, ízesítőszerek és a gyógyszerfonnázásban általában használatos hasonló anyagok. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti vegyületek előállítását. Az alább felsorolt módon előállított diasztereomerek oszlopkromatográfiávai vagy frakcionált kristályosítással különíthetők el. Az alábbi példákban az oktahídroindol-2(S)-karbonsav elnevezés cisz,szín-ok tahidroindol-2(S)-karbonsavra vonatkozik, amelyet 3a(S), 7a(S)-oktahidroindol-2(S)karbonsavnak is neveznek. 1. példa l-(N“[l(S)-(Eíoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-Ne-(4-klór-3- szulfamoil-benzolszulfoniI)-(S)-lizil}-cisz,szin-oktahídro-l//-indol-2(S)-karbonsav. A. 24,0 g Ne-(benziloxi-karbonil)-(S)-lizin és 36,0 g 4- fenil-2-oxo-vajsav-etil-észter 2500 ml vízmentes etanollal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten 24 óra hosszáig keverjük. Hozzáadunk 16,0 g nátrium-cianobórhidridet, és a kapott elegye! szobahőmérsékleten 48 óra hosszat keverjük. Hozzáadunk 80 m! vizet, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten még 72 óra hosszat keverjük. Az elegyet vákuumban 30 °C-on betároljuk, és a kapott fehér maradékot 1200 ml jeges vízben szusz> pendáljuk. A pl 1-t tömény sósavoldat hozzáadásával 2-4 közé állítjuk, és az elegyet 2 óra hosszat keverjük. A vizes oldatot 2000 ml XAD-2 (Rohm & Haas Co.) gyantán engedjük át, amelyet 16 liter vízzel és utána 8000 ml vízmentes etanoiía! eluálunk. Az etanolos oldatot bepároljuk, és a maradékot 3000 m3 0,075—0,25 mm (60—200 mesh) szemcseméreíő szilikseélle1 töltött oszlopon kloroform : izopropenol : 7 %-os arn.m infeim-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
