195518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolinil-daunorubicin- és morfolinil-doxo-rubicin-származékok és analógjaik előállítására
1 195 518 2 A találmány tárgya eljárás tumorellenes hatású morfolinil-daunorubicin- és morfoliníl-doxorubicin-származékok és analógjaik előállítására. Az itt leírt találmányt az Amerikai Egyesült Államok Department of Health and Human Services National Cancer Institute Grant No. CA25711 és CA32250 számú Intézetében dolgoztuk ki. A találmány az antraciklirj-kémia területére vonatkozik, közelebbről antraciklin doxorubicin és daunorubicin analógok előállítására irányul, mely vegyületek tumorellenes hatású szerek, A doxorubicint (adriamicint) a 3 590 028 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írták le F. Arcamone és tsai. Ez a vegyület talán a leghasznosabb új rákellenes gyógyszer napjainkban. A daunorubicinnel együtt ez a legfontosabb gyógyszer számos szolid tumor és leukémia fajta kezelésére. Sajnálatos módon azonban sok tumorbeteg nem reagál erre a gyógyszerre és lényegében nem reagálnak bizonyos komoly tumorfajtákban, például gerincrákban, melanomában szenvedő betegek. Ezenfelül bizonyos betegeknél a krónikus kezelés megfordíthatatlan szívkárosodást is okozhat, atnely folytatólagos alkalmazás esetében fatális lehet. Ennélfogva tehát igen nagy szükség van olyan analógok előállítására, amelyek jobb reakciót váltanak ki széles spektrumban vagy csökkent kardiotoxieitást mutatnak. Hatásosabb és kevéssé toxikusabb szerek iránt igen nagy a kereslet, és ezért a találmány, tárgya ilyen hatóanyagok előállítása. A szkrinclési eredményekből következtetve egy igen széles körben használt egérleukémia P-388 ellenes tesztben egy 3-dózisú kezelési sorban (q4d 5, 9, 13) a leghatásosabb új analógoknak bizonyult két lipofil származék (AD32 és N,N-dibenzil-daunorubicin), ezekből lényegesen nagyobb dózisra volt szükség és ezek nem reagálnak a DNS-el in vitro, bár a DNS primer biológiai cél az antraciklin sorozatban. A legtöbb N-alkil-származék hatásosnak bizonyult a tumorellenes szkrinelési tesztben egérleukémia P-388 ellen, de nem lényegesen különböznek a doxorubicintó'} vagy a daunorubicintől. Néhány ilyen származék hatástalannak bizonyult. A doxorubicinnc! és antraciklin analógjaival foglalkozó irodalom található az „Adriamycin" című cikkben, melynek szerzője David W. Henry, ÁCS Symposium Series, No. 30, Cancer Chemotherapy, American Chemical Society, 15—57. oldal (1976), továbbá a Doxorubicin című könyvben, melynek szerzője Federico Arcamone, Academic Press, 1981, Az AD32 a 4 035 566 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban van leírva. A 4 109 076 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az 5-iminodaunorubicint ismertették David W. Henry és George L. Tong, ezt a szabadalmat a jelen találmány szabadalmasára ruházták át. A doxorubicin ekvivalenst a „Synthesis and Preliminary Antitumor Evaluation of 5-Iminodoxorubicin" cikkben a J. Medicinal Cheni., 24, 669 (1981) folyóiratban írták le Edward M. Acton és George L. Tong. Az 5-iminodaunorubicin megtartotta hatását, miközben csökkentek a mellékhatások és az 5-iminodoxorubicin fokozottabb hatást mutatott, de nagyobb dózisra volt szükség. Egy általános reduktív alkilczési eljárást írtak le új szemi-szintetikus antraciklin-származékok előállítására a következő irodalmi helyen: „Adriamycin Analogs. 3. Synthesis of N-Alkylated Anthracyclines With Enhanced Efficacy and Reduced Cardiotoxicity”, J. Medicinal 2 Chem., 22, 912-918. oldal (1979), G. L. Tong, H. Y. Wu, T. H. Smith és D. W. Henry. A találmány szerint új (l) általános képletű daunorubicin- és doxorubicin-származékokat állítottunk elő. Az (1) általános képletben R jelentése -CO-CH3 vagy -CHOH—CH3 csoport daunorubicin-sz.ármazékok esetében vagy —CO— —CHjOH vagy -CHOH-CH2OH csoport doxorubicin-származékok esetében; A jelentése cianocsoport vagy hidrogénatom. Ha A hidrogénatomot jelent, akkor a vegyületek savaddíciós sóik formájában is előállíthatok, melyek előállítására a találmány kiterjed. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása. Az (I) általános képletű vegyülcteket úgy állítják elő, hogy egy ismeri (111) általános képletű daunorublcínt és doxorubicint és analógjait — ahol R jelentése a fenti — egy vizes poláros szerves oldószerelegyben reagáltatjuk egy (1) általános képletű vegyülettel vagy megfelelő prekurzorával - ahol Z jelentése oxigénatom — és a reakciót ciano-bórhidrid-só, például alkálifém-ciano-bórhidrid jelenlétében végezzük és a kívánt vegyületeket ismert módon izoláljuk és tisztítjuk. A kapott II általános képletű vegyületeket alkoholos ammónia feleslegével reagáltatjuk, így I általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek hasznos rákellenes szerek. Az új vegyületek egyesítik a nagyfokú tumorellenes hatást és azt, hogy alacsonyabb dózisban szükségesek. így tehát az új vegyületek ígéretesnek mutatkoznak egyrészt nagyfokú hatásuk következtében, másrészt amiatt, hogy az alacsony dózis miatt csökken a mellékhatás, mint például a kardiotoxieitás, a fent említett anyagokkal összevetve. A találmány szerint tehát gyógyászati készítményeket is előállítunk, melyek hatóanyagként az új származékokat tartalmazzák. A találmány szerint tehát iminodaunorublcin és iminodoxorubicin morfolinil-származékait és gyógyászatiig elfogadható sóit, valamint daunorubicin és doxorubicin, valamint iminodaunorubicin és iminodoxorubicin cianomorfolinil-származékait állítjuk elő. Ezeket a vegyületeket az I. táblázatban soroljuk fel. I. táblázat A találmány szerint előállított (1) általános képletű vegyületek A R Vegyület neve H -CO-CH3 3’-dezamino-3'-(4''-morfolinnil)-5-iminodaunorubicin és gyógyászatiing elfogadható savaddíciós sói H -CHOH-CH3 3'-dezarnino-3'<4"-morfolinil)-13-dihidro-5 -inii nodaunorubicin és gyógyász.'*tilag elfogadható savaddíciós sói H -CO-CH2OH 3'-dezaminn-3'-(4"-morfolinil)-5-iminodoxorubiciR és gvógyászatiíag elfogadható savaddíciós só; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
