195518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolinil-daunorubicin- és morfolinil-doxo-rubicin-származékok és analógjaik előállítására
1 195 518 2 I. táblázat folytatása A R Vegyület neve H-choh-ch2oh 3 '-dezamino-3 '-(4”-morf olinil)-l 3-dihidro-5-iminodoxorubicin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói-CN-CO-CH3 3,-dezamino-3,-(3"-ciano-4"morfolinil)-5-iminodaunorubicin-CN —CHOH-CH3 3,-dezamino-3,-(3,,-ciano-4wmorlolinil)-13-dihidro-5- iminodaunorubic-in-CN-co-ch2oh 3,-dezamino-3,-(3"-ciano-4"morfolinil)-5-iminodoxorubicin-CN —CHOH—CHíOH 3'-dezamina-3'-(3"-ciano-4''morfolinil)-13-dihidro-5- imínodoxorubicin A fent felsorolt vegyületçk közüj kiváló tumorellenes hatása miatt a következő anyagot emeljük ki: 3'-dezamino-3'-(4''-morfolinil)-5-iminodoxorubicin. Az I. táblázatban felsorolt első négy vegyület szabad bázis formájában állítható, ahogy az I. táblázatból kitűnik, vagy előállíthatjuk a bázisok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit is. A savaddícjós sók előnye, hogy vízben és vizes vegyes oldószerekben, például víz-alkanol vagy víz-alkándiol elegyben oldótfnak. Ilyen oldószerelegyek lehetnek például víz-propilén-glikol, víz-etanol, víz-etilénglikol, só-oldat, különböző vizes injektálható anyagok stb. A szabad bázisok kevésbé poláros szerves oldószerekben, például kloroformban, metilén-kloridban és kloroform/metanol clcgybcn oldódnak. Ezeket szuszpenzió formájában is alkalmazhatjuk. A sókat úgy kapjuk, hogy a szabad bázisokat gyógyászatilag elfogadható savval reagáltatjuk és így savaddíciós sókat kapunk. A gyógyászatilag elfogadható sav, ami nem toxikus és általában alkalmazható a gyógyszerkészítményekben. Ilyen savak például a szervetlen savak, például sósav, hidrogén-bromid, kénsav és foszforsavak, továbbá szerves savak, például karbonsavak, például ecetsav, glikolsav, maleinsav, almasav, hidroxi-maleinsav, borkősav, citromsav és szalicilsavak, továbbá szerves szulfonsavak, például metán-szulfonsav, és p-toluolszulfonsav. Két vagy több sav elegyét alkalmazhatjuk, valamint használhatunk egy vagy több szabad bázis clcgyet plusz egy vagy több savaddíciós sót. Egyszerűség kedvéért és könnyű oldékonyság elérése céljából előnyösek a hidroklorid és hidrobromid addíciós sók. Néhány előnyös vegyület előállítása Ezeket a vegyületeket az alábbi módon állíthatjuk elő: Először a kereskedelmi forgalomban lévő daunorubicint vagy doxorubicint savaddíciós sója formájában, reduktív alkiüzési körülmények között reagáltatjuk 2,2'-oxi-diacetaldehiddel. Ez az alkibzés négy főkomponenst tartalmazó termékelegyet eredményez. Ezek a komponensek a dnunorubicin esetében a következők: 3 -de/nmino-3'-(4"-mort'o!inil)-daunonibicin, 3'-dezamino-3'-(4"-morfolinil)-13-dihidro-daunorubicin, 3'-dezamino-3'-(3"-ciano-4"-morfolinil)-daunorubicin és 3,-dezamino-3'-(3,'-ciano-4,,-morfolinil)-13-dihidrodaunorubicin. Doxorubicin esetében a termék a következő komponenseket tartalmazza: 3'-dezamino-3'-(4"-morfolinil)-doxorubicin, 3'-dezamino-3'-(4''-morfolinil)-13-dihidrodoxorubjein, 3'-dcznmino-3,-(3,’-ciano-4M-moifolinil)-doxorubicin 's 3,-dezamino-3,-(3”-ciano-4,,-morfolinil)-13-dihidro-Joxorubicin. A 2,2'-oxi-diacetaldehidet a 2,2’-oxi-diacetal-dehidbisz-(dietil-acetál)-ból állíthatjuk elő savas hidrolízissel Field és tsai, 655 436 számú belga szabadalmi leírásban leírt módszere szerint vagy 1,4-anhidro-eritritol hasításával Barry és tsai, Carbohydrate Research, 7, 299(1968) és Greenberg és tsai, Carbohydrate Research, 35, 195 (1974) módszere szerint. A reduktív alkilezést vizes poláros szerves oldószerelegyben, például víz és acetonitril elegyében dialdehidfelesleg alkalmazásával végezhetjük általában 7 körüli pH-értéken, redukálószer, például alkálifém-ciano-bórhidrid, például nátrium- vagy kálium-ciano-bórhidrid jelenlétében. Ez viszonylag könnyű reakció, melyet rendszerint 1 óra alatt vagy ennél rövidebb idő alatt szobahőmérsékleten végezhetünk. A reduktív alkilezést a példákban mutatjuk be és leírásuk megtalálható a 4.301.277 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és J. Medicinal Chem., 25, 18—24. oldalán (1982). A reakciótermék-elegy feldolgozását bármilyen módszerrel elvégezhetjük, amely izolálást és elkülönítést eredményez. Hatásos, ha a reakcióterméket savasan extraháljuk és így a savval exlrahálhaló ncm-ciano-szubsztituált anyagokat elkülöníthetjük a savban oldhatatlan cianos ’ubsztituált anyagokból. A kapott anyagpárokat ezután különböző kromatografálási módszerekkel, például preparatív rétegkromatográfiával, oszlopkromatográfiával vagy preparatív nagynyomású folyadékkromatografálással választhatjuk külön. Az 5-imino-vegyületeket közvetlenül állíthatjuk elő az izolált 5-oxo-vegyületekből a fent említett J. Medicinal Chem., 24, 669. oldal (1981) cikk szerinti módon. Eszerint az 5-oxo-anyagokat alkoholos ammónia fölösleggel elegyítjük alacsonytól mérsékeltig terjedő hőmérsékleten, például —25 °C-tól 25 °C-ig, 0,5 órától 100 óráig terjedő ideig. A 3,-dczamino-3'-(4"-morfolinil)doxorubicin és 3'-dezamino-3'-(3"-ciano-4,'-morfolinil)doxorubicin esetében a hidroxilcsoportot a 14-szénatomon az ammóniás kezelés előtt védeni kell. Bármilyen, enyhe savas közegben labilis védőcsoport alkalmazható. A gyógyszerkémiában történő széles körű alkalmazása m att előnyös védőcsoport a metoxi-tritil-csoport. A tritilcsoportot úgy vezethetjük be, hogy a 3'-dezamino- 3' (4"-rnorfolinil)-doxorubicint vagy 3'-dezamino-3,-(3”cic no - 4" - morfolinil) - doxorubicint p-anizil- klór - difenilniftán feleslegével reagáltatjuk szobahőmérsékleten. Amikor a reakció az ammóniával lejátszódott, akkor a 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65
