195517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glikozidok előállítására
1 195 517 2 nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A vörös gumiszeríí maradékot diklór-metános kristályosítással tisztítjuk. Vörös kristályok alakjában 1,016 g (lS)-cisz- 1 [(2,3,6-tridezoxi-3-trifluoracetaniido-4-0-(p-nitro-benzoil)-a-L-arabinohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4.6,11-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,ll-dioxo-3-(fenil-karbamoiloxi)-metil-naftacént kapunk. Op.: 270-272 °C. [ajp = +262,9° (c = 0,05%, dioxán). A fenti kristályosítás anyalúgját szilikagélen kromatografáljuk és 1 :1 arányú etil-acetát/hcxán eleggyel eluáljuk. 0,16 g további terméket és 0,18 g rcagálatlan kiindulási dioxo-naftacén-vegyületel kapunk. b) 1,05 g, az a) bekezdés szerint előállított vegyületet az 1. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Narancsvörös kristályok alakjában 0,79 g (ISj-cisz-l-l(2,3,6-(ridezoxI-3-trilluoracetamido-o-L-arabinohexopiranozi!)-oxi]-],2,3,4,6,llhexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,l l-dioxo-3-(fenil-karbamoi!-oxi)-metil-naftacént kapunk. Op.: 222—224 °C. faló = +186,0° (c = 0,04%, dioxán). c) 0,68 g, az előző b) bekezdés szerint előállított vegyületet az 1. példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. 0,59 g (IS)-cisz-l[(3-amino-2,3,6-tridczoxi-a-L-arabinohexopiranozil)-oxi]-1.2,3,4,6,1 l-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,l l-dioxo-3- (fenil - karbamoil - oxi) - me til - n aftacén - hidrokloridot kapunk. Op.: 183—185 °C (bomlás). [cr]p = +206,6° (c= 0,05%, metanol). 9. példa a) 1,37 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,11-hexaliidro-l,3,5,12- tetrahidroxi 6,1 l dioxo-3-(fenil-karbamoil-oxi)-metil-naftacént az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 1,75 g 2.3.4.6-tetradczoxi-3-trifluoracetamido-a-L-treohexopiranozii-kloriddal és 1,25 g ezüsttrifluormetánszulfonáttal reagáltatunk. Szilikagélen történő kromatografálás és 5 % acetont tartalmazó diklórmetánnal végzett eluálás után 462 mg rcagálatlan dioxonaftacén kiindulási anyag mellett 585 mg (lS)-cisz-l[(2,3,4,6-tetradezoxi-3-trifluoracetamido-a-L-treohexopiranozil)-oxi j -1,2,3,4,6,11 - hexahidro-3,5,12-trihidroxi 6,1 l-dioxo-3-(fenil-karbamoil-oxi)-metil-naftacént kapunk. A narancsvörös kristályok olvadáspontja 155— 160 °C. [a]p=+184,6° (c = 0,05 %, dioxán). b) 0,60 g, az előző a) bekezdés szerint előállított vegyületet 20 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot 60 ml jéghideg 0,1 mólos vizes nátrium-hidroxi-oldathoz adjuk. Az elegyet 0 °C-on 3 órán át keverjük, majd az oldat pH-ját 0,1 mólos vizes sósavval 8—9 értékre állítjuk be. Az oldatot 10% etano[t tartalmazó diklór-mctánnal többször addig ex Imitáljuk, míg az extrák lumok gyakorlatilag színtelenné válnak. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó vörös gumit 20 ml diklórmetánban oldjuk, szűrjük és 4 ml 0,25 mólos metanoios sósavat adunk hozzá. Ezután rázogatás közben 200 ml vízmentes dictil-étert adunk hozzá. A kiváló narancsvörös terméket szűrjük és vákuumban szárítjuk. 440 mg (lS)-cisz-l-[(3-amino-2,3,4,6-tetradezoxi-a-L-treoliexopiranozil)-oxi]-l, 2,3,4,6, ( 1 - hexahidro-3,5,12-tríhidroxi-6,ll-dioxo-3-(fenil-karbamoil-oxi)-metil-naftacén-hidro-10 kloridot kapunk. A narancsvörös por 173—175 °C-on bomlás közben olvad. [ajp = +205,1° (c= 0,05%, metanol). 10. példa a) 50 mg (lS^cisz-i-IX^.SA.ó-tetradezoxi-S-trinuorucetamido-a-L-treohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4,6,l 1 -hexahidro-3,5, 12-t rihidroxi-3-(hidroxi-metil)-6,ll-dioxo-nafíaoónt 5 ml vízmentes piridinben oldunk és 100 ml fenilizocianátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 70 °C-on 30 percen át melegítjük, majd lehűtjük és az oldószert ’edesztilláljuk. A maradékot 30 ml diklór-metánban felvesszük, a kevés oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és a s/.ürletet kromalogralálilssnl tisztítjuk. 52 mg ( 1 S)-cisz-1 -1(2,3,4,6- tetradezoxi-3-trifluorace tamido-a-L- treohexopiranozil) - oxi] -1,2,3,4,6,11 -hexahidro- 3,5, i 2- trihidroxi6,ll-dioxo-3-(fenil-karbamoil-oxi)-nietil-naftacént kapunk. A termék a 9. példa a) bekezdése szerint előállított vegyüieítel azonos. b) Az a) bekezdés szerint előállított vegyületet a 9. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon reagál tatjuk. A kapott (IS)-cisz-l-((3-amino-2,3,4,6- tetradezoxi-a-L-treohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4,6,llhex ahidro -3,5,12- trihidroxi - 6,11 - dioxo-3-(fenil - karbamod-oxQ-metil-naftacén-hidroklorid a 9. példa b) bekezdése szerint előállított vegyülettel azonos. A kiindulási anyagként felhasznált (lS)-cisz-l-l(2,3,-4.6- tetradezoxi-3-trifluoracetamido-L-a-treohexopirano zil) - ox í] -1,2,3,4,6,11 - hex a h idro-3,5,12-trihidroxi-3-(liidroxi-3-(hidroxi-meti])-6,l 1-dioxo-naftacént a következőképpen állíthatjuk elő: (i) 1,0 g ( 1 S)-cisz-3-(acetoxi-metil)-l ,2,3,4,6,11 -liexa hidro-l,3,5,12-tetrahidroxi-6,l 1-dioxo-naftacén és 80 ml tetrahidrofurán oldatát —5 °C-ra hűtjük, majd 0,7 g 2.3.4.6- tetradezoxi-3-trifluoracetamido-a-L4reohexopiranozil-klorid és 10 ml diklór-metán oldatát adjuk hozzá. Az elegyhez keverés közben 20 perc alatt 0,5 g ezüsttiifluormetánszulfonát és 15 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet -5 °C-on félórán át keverjük, majd 300 mi 10%-os káiium-hidrogén-karbonátoldatba öntjük és négyszer 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó vörös gumiszerű anyagot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 térfogatarányú ctil-aceíát) n-hexán eleggyel eluáljuk. 300 mg reagálatlan kiindulási dioxo naftacén-származék mellett 500 mg (lS)-cisz-3-(aceíoxrmetil)-l-[í2,3,4,6-tetradezoxi-3-trifIuoracetamido-a-L- treohexopiranozil)- oxi] -1,2,3,4,6,11-hexahidro- 3,5,12- trihidroxi-6,11-dioxo-naftacént kapunk, Op.: 210-212°C. [a]p = +206,9° (c = 0,05%, dioxán). Narancsszínű kristályok. (ii) 0,5 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 200 ml diklór-metán és 200 ml metanol elegyében oldunk és annyi 0,1 mólos vizes nátrium-hidroxidoldatot adunk hozzá, hogy az oldat színe söíétbíborba menjen át. Az oldatot szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd a reakciót ecefsav hozzáadásával leállítjuk. Az ismét narancsvörös oldatot 250 ml vízzel hígítjuk cs négyszer 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett Szárítjuk és bepároljuk, A visszamaradó narancsszínű kristályos anyagot distil éterrel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
