195517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glikozidok előállítására
1 195 517 2 eldörzsöljük. Narancsszínű kristályok alakjában 240- 242 °C-on olvadó (lS)-cisz-l-[(2,3,4,6-tetradezoxi-3-trifluoracetamido-a-L-treohexopiranpzil)-oxi]-l ,2,3,4,6,11- hexahidro-3,5,12-trihidroxi-3-(hidroxi-metil)-6,l 1-dioxonaftacént kapunk. Kitermelés: 0,36 g. [«]“= +228,1° (c = 0,05%, dioxán). 11. példa a) 0,5 g (IS)-cisz-!-[(2,3,4,6-tetradc'7.oxi-3-trifluoracclamido-a-L-trcohcxopiraiiozi!)-oxi]-1,2,3,4,6,11 -licxahidro -3,5,12-trihidroxi -3-(hidroxi-me til)-6,11 -dioxo-naftacént 75 ml vízmentes piridinben oldunk és 1,0 g piridin-3-karbonsavazidot adunk hozzá. Az elegyet 70 °C-on 1 órán át melegítjük, majd lehűtjük és az oldószert eltávolítjuk. A vörös maradékot 150 ml diklór-metánban oldjuk és az oldatot kétszer 100 ml 2 mólos ecetsavval, 100 ml vízzel és 15%-os kálium-hidrogén-karbonátoldattal a habzás abbamaradásáig mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk. Az eluálás során előbb 10% acetont tartalmazó diklór-metánnal a szennyezéseket távolítjuk el, majd 5% metanolt tartalmazó etil-acetáttal a cél-vegyületet eluáljuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat bepároljuk és a vörös maradékot metanol és vízmentes dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. Narancsszínű kristályok alakjában 0,25 g (lS)-cisz-l-[(2,3,4,6- tetradezoxi-3-trifluoracetamido-a-L-treohexopiranozil)oxi]-l,2,3,4,6,l l-hexahidro-3,5,12-trjhidroxi-6,l 1-dioxo- 3-{3-piridil-karbamoil-oxi)-metil-naftacént kapunk. Op.: 165-167 °C. [«]*>= +199,5° (c = 0,05%, dioxán). b) 0,5 g, az előző a) bekezdés szerint előállított vegyületet a 9. példa b) bekezdése szerint rcagáltatunk, azzal a változtatással, hogy a dihidroklorid-só képzése céljából 7 ml 0,25 mólos metanolos sósavat adunk hozzá. Narancsszínű por alakjában 430 mg (lS)-cisz-l-[(3-amino-2,3,4,6-tetradezoxi-a-L-treohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4,-6,1 l-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,ll-dioxo-3-(3-piridilkarbamofl-oxi)-metil-naftacén-dihidrokloridot kapunk. Op.: 177-179 °C (bomlás). (a]p = +146,F (c = 0,05%, metanol). 12. példa a) 0,55 g (lS)-cisz-l-[(2,3,6-tridezoxi-3-trifluoracetamido-4-0-metil-a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-l ,2,3,4,6,11- hexahídro-3,5,12-trihidroxi-3-{hidroxi-metil)-6,l 1-dioxonaftacént 50 ml vízmentes piridinben oldunk és 1,0 g benzil-izocianátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 45 percen át 65 °C-on melegítjük. Ezután további 0,3 g benzilizocianátot adunk hozzá és a melegítést 65 °C-on további 75 percen át folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és a piridint eltávolítjuk. A vörös maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 20% acetont tartalmazó diklórmetánna! eluáljuk. A terméket a diklór-metános fázisból hexán lassú hozzáadásával kicsapjuk. Narancsszínű por alakjában 0,5 g (lS)-cisz-3-(benzil-karbamoil-oxi)-metill-[(2,3,6-tridezoxi-3-trifluor-acetamido-4-0-metil-a-L lixohexopiranozil)-oxi]-l ,2,3,4,6,1 l-hcxahidro-3,5,12 trihi.droxÍ-6,11-dioxo-naftacént kapunk. Op.: í 10—115°C. b) 0,55 g, az előző a) bekezdés szerint előállított vegyületet a 9. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. 0,484 g (lS)-cisz-l-[(3- am ino -2,3,6 -tridezoxi - 4 - 0- metil-a-L -lixohex opiranozil) - oxil-3-(benzil-karbamoil-oxi)-metil-l,2,3,4,6,ll-hexahidro-3,5.12-trihidroxi-6,11-dioxo-naftacén-dihidrokloridot kapunk. A narancsvörös por 167-170 °C-on bomlás közben olvad. [a]p = +162,3° (c= 0,05 %, metanol). A kiindulási anyagként felhasznált(lS)-cisz-l-[(2,3,6- tridezoxi-3-trifluoracetamido-4-0-mcti1-a-L-lixohexopirano/i|)oxi]-l .2,3,4,6,1 l-hexahidro-3,5,12-t riliidroxi-3- (hidroxl-metil)-6,l 1-dioxo-naltacént a következőképpen állítjuk elő: (i) 4,0 g(lS)-cisz-3-(acetoxi-metil)-l,2,3,4,6,ll-hexahidi o-1,3,5,12 - tetrahidroxi - 6,11 - dioxo-naftacén és 32C ml tetrahidrofurán oldatát a 10. példa (i) bekezdésében ismertetett módon 3,2 g 2,3,6-tridezoxi-3-trifluoraceamido-4-O-metil-a-L-lixohexopiranozil-kloriddal és 2,0 g ezüst-trifluormetánszulfonáttal rcagáltatjuk. A termék kromatográfiás tisztítása után 2,0 g reagálatlan dioxo-naftacén kiindulási anyag mellett 2,42 g (lS)-cisz-3- (acetoxi-metil)-l-[(2,3,6-tridezoxi-3-trifluoracetamido-4- 0 metil-a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4,6,l 1-hexahidro-3,5,12-trihidrox i-6,1 ! -dioxo-naftacént kapunk. A narancsszínű kristályok 210-211 °C-on olvadnak. [a]“ = +161,2° (c = 0,05 %, dioxán). (ii) 1,5 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet a 10. példa (ii) bekezdése szerint reagáltatunk. Narancsszínű kristályok alakjában 1,11 g (lS)-cisz-l[(2.3,6-tridezoxi-3-trifluorace tamido-4-0-metil-a-L-lixohex opiranozil)-oxi]-l ,2,3,4,6,1 l-hexahidro-3,5,12-trihidrox -3-(hidroxi-mctil)-6,l 1-dioxo-naftacént kapunk. Op.: 262-263 °C. [<*]p = +181,3° (c = 0,05%, dioxán). 13. példa a) 1,0 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,ll-hexahidro-l,3,5,12- ietrahidroxi-3-[[2-(metoxikarbonil)-etil]-karbamoil-oxi]meiil-6,11-dioxo-naftacént az 1. példa a) bekezdésében leírt módon 1,7 g 2,3,6-tridezoxi-4-0-(p-nitro-benzoil)- 3-trífluoracetamido-a-L-lixohexopiranozil-kloriddal reagáltatunk. Kromatografálás után 0,2 g reagálatlan kiindulási anyag mellett l,0g(lS)-cisz-l-[(2,3,6-tridezoxi- 3-trifluoracetamido-4-0-(p-nitro-benzoil)-a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4,6,ll-hexahidro-3,5,12-trihidroxi- 3-[[2-(metoxikarbonil)-etil]-karbamoil-oxi]-metil-6,l 1-dioxo-naftacént kapunk, további tisztítás nélkül felhasználható vörös hab alakjában. b) 1,0 g, az előző a) bekezdés szerint előállított vegyületet az 1. példa b) bekezdésében leírt módon reagáltatunk. Narancsszínű por alakjában 0,55 g (1S)cisz-1 -[(2,3,6- tr idezoxi-3-tr ifi uorace tárni do-a-L-lixohexopirrmozil) - oxi] -1,2,3,4,6,11 -hexahidro-3,5,12-trihidroxi- 3-[[2-(metoxikarbonil)-etil]-karbamoil-oxi]-metil-6,l 1-dioxc-naftacént kapunk. Op.: 135-145 °C. [a]p = +155,3° (c = 0,05 %, dioxán). c) 0,5 g, az előző b) bekezdés szerint előállított vegyületet 10 ml tetrahidrofuránban oldunk és 70 ml 0,1 mólos vizes nátrium-hidroxid-oidatot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, maj l a pll-t 2 mólos sósavval kb. 7 értékre állítjuk be. Ezután 175 ml vizet adunk hozzá és az oldatot háromszor 350 ml n-butanollal extraháljuk. Az egyesített 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
