195517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glikozidok előállítására
1 195 517 2 körüli hőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson játszathatjuk le. A (II) és (111) általános képletíí vcgyiilctck reakciója során (Via) általános képletíí vegyületeket kapunk (a képletben Ra, R3, Rn, R21 és X jelentése a fent megadott), amelyeket a jelenlévő védőcsoport, illetve védőcsoportok lehasításával alakítunk a kívánt (I) általános képletű vegyületekké. A (Via) általános képletíí vegyületekben lévő védőcsoportot. illetve védőcsoportokat önmagukban ismert módszerekkel hasíthatjuk le. így pl. az R" helyén lévő triklór-acetil-csoportot vizes lúggal (pl. vizes nátriumhidroxid-oldattal) történő kezeléssel távolíthatjuk el. Hasonlóképpen az R3 helyén lévő trifluor-acetil-csoportot vizes lúgos kezeléssel (pl. vizes nátrium-hidroxidoklattal) hasíthatjuk le. Az R3 helyén lévő klór-acctilcsoportot tiokarbamiddal semleges körülmények között hasíthatjuk le. Az R11 vagy R21 helyén lévő p-nitrobenzoiloxi-csoportot vizes lúgos (pl. vizes nátriumhidroxid-oldattal történő) kezeléssel alakíthatjuk hidroxilcsoporttá. Megjegyezzük, hogy a (Via) általános képletű vegyületben lévő két vagy több védőcsoportot a lehasítószerek ésfvagy lehasítási körülmények megfelelő megválasztásával egy vagy több lépésben távolíthatjuk el. Az (Va) általános képletű izocianátokban szereplő Rb csoportban lévő karboxil-, hidroxil- vagy aminocsoport a korábbiakban, a (II) általános képletű vegyületek Ra csoportjával kapcsolatban leírtak szerint lehet védve. A találmányunk tárgyát képező b) eljárás szerint a (IV) általános képletű vegyület és az (Va) általános képletű izocianát vagy (Vb) általános képletű diizocianát reakcióját előnyösen terçier szerves amin (pl. piridin stb.) jelenlétében hajthatjuk végre. Az (Va) általános képletű izocianátok alkalmazása esetén a reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten (pl. mintegy 60-80 °C-on) végezhetjük el. Az (Va) általános képletű izocianátot in situ is képezhetjük oly módon, hogy a megfelelő Rb~CO— N3 általános képletű azidot alkalmazzuk és a reakciót olyan hőmérsékleten hajtjuk végre, amelyen az azid nitrogén-felszabadulás közben izocianáttá alakul. Az (Vb) általános képletű diizocianátok felhasználása esetén előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon, hosszabb ideig dolgozhatunk. A (IV) általános képletű vegyület és (Va) általános képletű izocianát vagy (Vb) általános képletű diizocianát reakciója során (Vlb) általános képletű vegyületet kapunk (mely képletben Rc jelentése triklór-acetil-, kis szénatomszámú alkil- vagy aril-(kis szénatomszámú alkil)-csoport, vagy 5- vagy 6-tagú, nitrogén-, oxigénvagy kén-heteroatomot tartalmazó heteroaromás csoport vagy (a) általános képletű csoport vagy (d) általános képletű csoport, ahol R3, R11. R21, n' és X jelentése a fent megadott, azzal a feltétellel, hogy az arilcsoporton jelenlévő karboxil-, hidroxil- és aminocsoport védve van és az (a) csoportban lévő karboxilcsoport védett alakban van jelen), amelyet a védőcsoport vagy védőcsoportok lehasításával alakítunk a kívánt (1) általános képletű végyületté. A (Vlb) általános képletíí vegyületben lévő védőcsoportot vagy védőcsoportokat a (Via) általános képletű vegyületekben lévő védőcsoport illetve védőcsoportok eltávolítása során ismertetett módszerekkel hasíthatjuk le. 4 A találmányunk tárgyát képező utólagos átalakítás szerint az R' helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket kívánt esetben önmagukban ismert módon végzett észterezési eljárásokkal alakítjuk a megfelelő, R' helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké. Az észterezést a megfelelő diazoalkánnal (pl. diazometánnal) történő kezeléssel vagy a megfelelő kis szénatomszámú alkánkarbonsawal hidrogén-kloridos oldatban (pl. metanolos sósavban) történő reagáltatással hajthatjuk végre. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint egy kapott (1) általános képletű vegyületet gyógyászatiig alkalmas savaddíciős sóvá alakítunk. A sóképzéshez gyógyászatiig alkalmas szervetlen savakat (pl. sósavat, hidrogén-lmnnidol, kénsavat, foszforsavat stb.) vagy gyógyászatiig alkalmas szerves savakat (pl. ecetsavat, borkősavat, citromsavat, fumársavat, maleinsavat, almasavat, metán-szulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat stb.) alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek az aglikon-rész A-gyűrűjén két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. Találmányunk az (IS)-cisz-vegyilletek és (lR)-ciszvegyülctck előállítására egyaránt kiterjed. Az a) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (11) általános képletű vegyületek újak. A (II) általános képletíí vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben X jelentése a fent megadott és Ar jelentése arilcsoport) valamely (Vili) általános képletű izocianáttal (mely képletben R3' jelentése Ra jelentésével azonos, kivéve a hidrogénatomot) vagy egy (Vb) általános képletű diizocianátíal reagáltatunk, majd a kapott (IX) általános képletű reakcióterméket (mely képletben R0', X és Ar jelentése a fent megadott) valamely 1,3-diollal észter-cserének vetjük alá és kívánt esetben az Ra' triklór-acetil-csoportot lehasítjuk. A (VII) általános képletű vegyület és (VIII) általános képletű izocianát vagy (Vb) általános képletű diizocianát reakcióját a b) eljárással - azaz a (IV) általános képletű vegyület és (Va) általános képletű cianát vagy (Vb) általános képletű diizocianát reakciójával — analóg módon végezhetjük el. A (Vili) általános képletű izocianátot a megfelelő azídbói a korábbiakban ismertetett módon in situ is képezhetjük. A kapott (IX) általános képletű vegyületet ezután egy 1,3-diollal észter-cserének vetjük alá. Előnyösen oly módon járhatunk el, hogy a (IX) általános képletű vegyületet sav jelenlétében fölös mennyiségű 1,3-diollal reagáltatjuk. 1,3-díolként előnyösen 2-metü-2,4-pentándiolt alkalmazhatunk. Savként előnyösen kis szénatomszámú alkánkarbonsavakat (pl. ecetsavat stb.) használhatunk. A reakciót előnyösen inert szerves oldószer (pl. halogénezett szénhidrogének, mint pl. dikiór-metán stb.) jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőfokon hajthatjuk végre. Az Ra' helyén lévő triklór-acetil-csoport iehasítását a korábbiakban, a (Via) általános képletű vegyületekben lévő triklór-acetil-csoport eltávolításával kapcsolatban ismertetett módszerekkel végezhetjük el. A (VII) általános képletű vegyületeket a példákban leírt módszerekkel vagy azokkal analóg módon állíthatjuk elő. A b) eljárásnál felhasznált (IV) általános kepíetfl kiindulási anyagok írjak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65
