195517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glikozidok előállítására
1 195 517 2 A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (X) általános képlett) vegyületet (mely képletben X jelentése a fent megadott és R4 jelentése acilcsoport, előnyösen acetilcsoport) egy (III) általános képletű vegyüjettel reagáltatunk, majd a kapott (XI) általános képletű vegyületet (mely képletben R3, R4, R11, R21 és X a fenti jelentésű) dezacilezzük. A (X) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját az a) eljárással — azaz a (II) és (III) általános képletű vegyületek rcagáltatásával - analóg módon hajthatjuk végre. A (XI) általános képletű vegyületek dezacilezését szokásos módszerekkel — pl. megfelelő bázissal történő kezeléssel — hajthatjuk végre. A (X) általános képletű vegyületeket a példákban ismertetett és azokkal analóg eljárásokkal állíthatjuk elő. A kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű klór-cukor-származékok ismert vegyületek vagy azok analógjai [Smith és tsai: J. Org. Chem. 42, 3653 (1977); Arcamone és tsai: J. Med. Chem. 19, 1424 (1976)]. Az (Va) és (Vb) általános képletű izocianátok illetve diizocianátok kereskedelmi forgalomban lévő termékek (lásd pl, Aldrich Catalogue Handbook of Fine Chemicals) vagy a megfelelő savkloridok és nátrium-azid reakciójával önmagában ismert módon állíthatók elő [lásd pl. Schroeter: Bér. 42, 3356.(1909); Allen és tsai: Org. Synth. Coll. Vol. 3, 846 (1955); Fieser-Fieser: Reagénts for Organic Syntheses Vol. 1, 1041. oldal]. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik tumorellepes hatással rendelkeznek. Az A-44954 sz. közrebocsátott európai szabadalmi bejelentésben hasonló hatás-spektnípiot mutató antraciklin-származékok kerültek ismertetésre. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek az ismert antraciklinektől abban különböznek, hogy ebben a vegyület-csaiádban eddig ismeretlep szerkezeti elemet — nevezetesen uretáncsoportot — tartalmaznak. Az (I) általános képletű vegyületek tehát egyrészről szerkezetileg újszerűek, másrészről kedvezőbb farmakológiái hatásprofillal rendelkeznek, mint az Á-44954 sz. közrebocsátott európai szabadalmi bejelentésben leírt ismert vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik tumorellepes hatását standard farmakológiai tesztekkel igazoljuk, így pl. az in vivo tumorellenes hatást az alábbi teszttel határozzuk meg: A tesztet laboratóriumi egereken végezzük el. A tesztvegyületet vízben oldjuk, illetve az oldhatatlan vegyületet propilén-glikolban szuszpendáljuk. Az oldatokat és szuszpenziókat csak 2 napig használjuk fel, és sötétben, 4 °C-on tároljuk. Az egerekbe 105 életképes limfocita leukémia tumorsejtet fecskendezünk, a kezelést a fertőzés napján kezdjük meg és a teszt-vegyülctet öt napon át intraperitoneálisan adagoljuk, hetenként. A kezeletlen kontroli-állatok a 9. és 12. nap között elpusztulnak. A kezelés hatékonyságát a T/C hányados segítségével fejezzük ki; ez a kezelt állatok átlagos túlélési idejének és a kontroli-állatok átlagos túlélési idejének hányadosa. Az (I) általános képletű vegyületek reprezentatív képviselőivel kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze. / táblázat Teszt-vegyület Dózis (mg/kg, i.p.) T/C A 0,5 2,0 B 0,5 2,8 C 1,0 2,7 D 1,0 2,5 E 2.0 3.3 A-vegyület = (lS)-cisz-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-a-L- lixohexopiranozil)-oxi]-l ,2,3,4,6,11-hexahidro-3,5,12-trihid roxi-6,11 -dioxo-3-(fenilkarbamoil-oxi)-meti!-naftacén-hidrokiorid; B-vegyület = (lS)-cisz-l-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-a-L- arabinohexopiranozil)-oxi]-1,2,3,4,6,11 - hexahidro-3,5,12- trihid roxi-6,11 -dioxo-3- (fenil-karbamoil-oxi)-metil-naftacén-hidroklorid; C-vegyület = (lS)-cisz-l-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-a-L^ lixohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4,6,l 1-hexaliid ro-3,5,12-lrihidroxi-3-(2-licnil-karbamoil-oxi)-metil-6,11-dioxo-naftacén-hidroklorid; D-vegyület = (TS)-cisz-l-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-a-L- lixohexopiranozil)-oxi]-3-(4-klór-fenil-karbamoil-oxi)-metil-],2.3,4,6,l 1-hexahidro-3,5,12-tr ihid roxi - 6,11 - dioxo-naftacén-hidroklorid; E-vegyület = (lS)-cisz-l-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-4-0- inetiI-a-L-Iixohexopiranozil)-oxi]-3-(benzil-karbamoil-oxi)-metil-1,2,3,4,6,11-hexahidro -3,5,12 - trihidroxi - 6,11 - dioxo-naftacén-hidroklorid. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és inert gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények szerves vagy szervetlen, enterális (pl. orális) vagy parenterális adagolásra alkalmas hordozóanyagokat tartalmazhatnak. E célra pl. vizet, zselatint, talkumot, keményítőt, magnézium-sztearátot, gumiarábikumot, növényi olajokat, poli-(allilén-glikolokat), vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szokásos szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula stb.) vagy folyékony (pl. oldat, emulzió vagy szuszpenzió) formában állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezés) vethetők alá és/vagy szokásos adjuvánsokat (pl. tartósító-, stabilizáló-, nedvesítőszerek, pufferek, az ozmózisnyomás változtatására szolgáló sók stb.) illetve gyógyászatilag énékes további anyagokat tartalmazhatnak. Az (1) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban folyama, tosan (pl. naponta) vagy periodikusan (pl. havonta) adagolhatjuk. Az egy kezeléshez felhasznált összdózis általában kb. 25-700 mg/m2 (azaz milligramm hatóanyag per m2 bőrfelület). Megjegyezzük, hogy a fenti dőzistartomány csak tájékoztató jellegű és különböző tényezőktől [pl. az (I) általános képletű hatóanyag aktivhása, az adagolás módja, a betegség súlyossága stb.] függően kisebb vagy nagyobb dózist is alkalmazhatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
