195517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glikozidok előállítására
1 195 517 2 elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 20 órán át forraljuk, majd 100 ml vízzel hígítjuk. Az elegyen 1 órán át szén-dioxidot ' buborékoltatunk keresztül, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A fehér szilárd maradékot kálium-hidroxid felett 50 °C-on szárítjuk. A száraz terméket 80 ml vízmentes dietil-éterben szuszpendáljuk, a szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük, miközben 10 ml trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk be. A képződő elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A fehér kristályos maradékot dictil-élcr és n-hcxán clcgyévcl dörzsöljük. Színtelen kristályok alakjában 1,4 g mctil-2,3,6-tridezoxi- 4-0-etü-3-trifluorace t am idő ß-L- lixoliexopirariozidot kapunk. Op.r 183- 185 °C, [a]j® = -88,3° (c = 0,49%, metanol). (iii) 1,4 g, az (ii) bekezdés szerint előállított vegytiletet 38 ml 20 térfogat %-os ecetsavvíz elegyben szuszpendálunk és a szuszpenziót 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Színtelen kristályok alakjában 1,2 g 2,3,6-tridezoxi-4-0- etil-3-trifluoracetamido-a-L-lixohexopiranozidot kapunk. Op.: 183-184 °C. f«|^° = 175,4° (c = 0.5 %, metanol). (iv) 0,8 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 0 °C-on 16,5 ml piridinben oldunk és keverés közben 0,8 g p-nitro-benzoil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 0 °C-on 18 órán át keverjük, majd 200 ml jegesvízbe öntjük. A terméket 30 perc múlva háromszor 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített extraktumokat kétszer 50 ml 10 %-os kénsavval, 50 ml telített náírium-klorid-oldaüal, kétszer 50 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oidattal, végül 50 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Színtelen kristályok alakjában 0.96 g p-nitro-benzoil-2,3,6-tridezoxi-4-0-eti!- 3-trifluor-acctamido-a-L-lixohcxopiranozidot kapunk. Op.: 148-150 °C. [a]ß = -53,2° (c = 0,3 %, metanol). (v) 0,9 g, a (iv) bekezdés szerint előállított vegyületet 40 ml diklór-metánban oldunk és 0 °C-on 10 percig sósavgázt buborékoltatunk az oldaton át. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 20 ml diklór-metánban 10 percen át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk. 0,9 g nyers 2,3,6-tridezoxi-4-0-etil-3-trifluoracetamido-a-L-lixohexopiranozil-kloridot kapunk, amelyet az a) bekezdés szerinti eljárásnál közvetlenül felhasználunk. 29. példa a) 1,45 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,l l-hexahidro-1,3,5,12- tetrahidroxi-6,11 -dioxo-3-(fenil-karbamoil-oxi)-metil-naftacén és 100 ml tetrahidrofurán oldatát az 1. példa a) bekezdése szerinti eljárással analóg módon 1,0 g 4-0-benzil-2,3,6- tridezoxi-3-trifluoracetamido-a-L-lixohexopiranozil-kloriddal és 0,6 g ezüst-trifluormetánszulfonáttal reagáltatjuk. A termék oszlopkromatográfiás tisztítása után diklór-metános oldatból n-hexános lecsapással 0,63 g átalakulatlnn dioxo-naflacén kiindulási anyag mellett 0,77 g (lS)-cisz-l-l(4-0-bcnzil-2,3,6-lridezoxi-3-trifluoracetmido-a-L-lixohexopiranozil)-ox!]-l,2,3,4,6,l 1- hexahidro-3,5,12- triliidroxr - 6,11 - dioxo - 3 - (fenil- karba- 22 moil-oxi)-metÜ-naftacént kapunk. A narancsszínű por alakú termék 123-127 °C-on olvad. [a]p = +67,3° (c = 0,052%, dioxán). b) 0.6 g, az a) bekezdés szerint előállított vegyületet 25 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot 60 ml 0,5 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd a pH-t 0,5 mólos vizes sósavval 8-9 értébe állítjuk be. Az oldatot diklór-metánnal ismételten addig extraháltjuk, míg gyakorlatilag színtelen extraktumokat l apunk. Az cgycsílelt extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A 'örös gutniszerű maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk, szüljük és a szűrlethez 4,5 ml 0,16 mólos metanolos sósavat adunk. Ezutáfl 200 ml vízmentes dietilc tert adunk rázugalás közben hozzá, a kiváló narancsszínű csapadékot szűrjük és vákuumban szárítjuk. Narancsszínű por alakjában 0,45 g (lS)-cisz-l-[(3-amino- 4 - 0- benzil -2,3,6 - tridezoxi-a-L-lixohexopiranozil)- oxi]’ ,2,3,4,6,1 l-hexahidro-3,5,i2-trihidroxi-6,l bdioxo-3- .;fenil-karbamoil-oxi)-metil-naftacén-hidrokloridot kanunk. Op.: 176—178 °C (bomlás). [a]j® = +61,3° (c = 0,051 %, metanol). A kiindulási anyagként felhasznált 4 0-benzil-2,3,6- ridezoxi-3-trinuoracetamido-0!-L-lb(ohexopiranozil-kloridot a következőképpen állíthatjuk elő: (i) 5,0 g metil-3-acetsmido-2,3,6-tridezoxl-(3-L-lixohexopiranozidot 75 ml vízmentes dimetil-formamid és 3,2 ml benzil-bromid 15 g ezüst-oxidot tartalmazó elegyében oldunk. Az elegyet sötétben 72 órán át keverjük, majd szüljük és a szűrletet bepároljuk. A kristályos maradék a célvegyület és dtalakulatlan kiindulási anyag elegyéből áll. A termékek oszlopkromatográfiás szétválasztása után színtelen kristályok alakjában metil-4-0- benzil - 2,3,6 - trídezoxi -3-tr ifluoracetamído-/?- L-Iixohexopiranozidot kapunk. Op.: 159-160°C. [a]y = 89,2° (c = 0.5 %, metanol). (ii) 2,5 g, az (i) bekezdés szerint előállított vegyületet 15 ml etanolban oldunk és a kapott oldatot keverés közben 13,5 g bárium-hidroxid és 35 ml víz elegyéhez adjuk. A képződő elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 napon át forraljuk, majd lehűtjük és 150 ml vízzel hígítjuk. Az elegyen 1 órán át szén-dioxidot buborékoltatunk keresztül, majd szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot 70 °C-on foszfor-pentoxid felett szárítjuk. A száraz maradékot 0 °C-on 75 ml vízmentes dietil-éterben szuszpendáljuk, majd keverés közben 10 ml trifluor-ecetsavanhidridet adunk hozzá. A képződő elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd szűrjük, a szürletet bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Színtelen kristályok alakjában 2,47 g metil-4-0-benzil-2,3,6-tridezoxi-3-trifluoracetamido-0-L-lixohexopiranozidot kapunk. Op.: 176-177 °C. [a]p = —92,8° (c = 0,5 %, metanol). (iii) 2,05 g, a (ii) bekezdés szerint előállított vegyületet 45 ml 20 térfogat %-os ecetsav-víz elegyben szuszpendálunk és az elegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot n-hexánnal eldörzsöljük. Színtelen kristályok alakjában 1,5 g 4-0-benzii-?,3,6-tridezoxl-3- frifluorncetamido-q-L-lixohcxopiranozidot kapunk. Op.: 205 206 °C. [a]p = -168,5° (c = 0,5 %, metanol). (iv) r 1,5 g, a (iii) bekezdés szerint előállított vegyi5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
