195517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glikozidok előállítására
1 195 517 2 letet 0 °C-on 25 ml piridinben oldunk és keverés közben 1,22 g p-nitro-benzoil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át 0 °C-on keverjük, majd 400 ml jegesvízbe öntjük. A terméket fél óra elteltével háromszor 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített extráktumokat kétszer 100 ml 10%-os kén savval, 100 ml telített nátrium-kiorid-oldattal, kétszer 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 100 ml telített nátrium-kiorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 1,7 g p-nitro-benzoil-4-0-benzil-2,3,6-tridezoxi-3-trifluoracetamido-a-L-lixohexopiranozidot kapunk. A színtelen kristályok dietil-éteres kristályosítás után 132— 136 °C-on olvadnak. [a]p =—126° (c = 0,5 %, metanol). (v) 1,0 g. a (ív) bekezdés szerint előállított vegyülctct 40 ml diklór-metánban oldunk 0 °C-on és az oldaton 0 °C-on 10 percig sósavgázt buborékoltatunk keresztül. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 20 ml diklór-metánban 10 percen át keverjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó 1,0 g nyers 4-0-benzil-2,3,6-tridezoxi-3-trifluoracetamido-Q-L-lixohexopiranozil-kloridot az a) bekezdés szerinti eljárásnál közvetlenül felhasználhatjuk. 30. példa a) 0,6 g (lS)-cisz-l-[(2,3,4,6-tetradezoxi-3-trifluoracetamido-a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4,6,l 1-hexahidro -3,5,12- trihidroxi-3-(hidroxi-metil)-6,11 -díoxo-naftacén és 70 mg bután- 1,4-diizocianát 10 ml vízmentes piridinnel képezett elegyét szobahőmérsékleten 3 héten át állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. A maradék kromatográfiás tisztítása után 120 mg átalakulatlan kiindulási anyag mellett narancsszínű por alakjában 364 mg 3,3'-[tetrametilén-bisz-(karbamoil-metilén)]-bisz(lS)-cisz-l-[(2,3,4,6-tetradezoxi-3-trifluoracetamido-a-L- treohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4,6,1 l-hexahidro-3,5,12- trihidroxi-6,ll-dioxo-naftacént kapunk. Op.: 173— 175 °C. Mg’ = +196,1° (c = 0,049%, dioxán). b) 0,52 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet a 9. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Narancsszínű por alakjában 0.42 g 3,3'-[tetrametilén-bisz-(karbamoil-metilén)]-bisz(1 S)-cisz-[(3-amino-2,3,4,6-tetradezoxi-a-L-treohexopiranozil)-oxi]-1,2,3,4,6,11 -hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,l 1 - dioxo-naftacén-dihidrokloridot kapunk. Op.: 182— 185 °C (bomlás). [a]TM = +274,9° (c = 0,051 %, metanol). 31. példa a) 1,1 g(lS)-cisz-3-(4-klór-fenil-karbamoil-oxi)-metil-1,2,3,4,6,11-hexahidro-l,3,5,12-tetrahidroxi-6,11-dioxonaftacén, 100 ml tetrahidrofurán és 7 ml dimetil-formamid oldatát a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 1,0 g 2,3,6-tridezoxi-4-0-(pnitro-benzoil)-3-trifluoracetamido-a-L-arabinohexopiranozil-kloriddal és 0,5 g ezüst-trifluorrnetánszulfonáttal reagáltatjuk. Kristályosítás után vörös kristályok alakjában 0,96 g (lS)-cisz-3-(4-klór-fenil-karbamoil-oxi)-metil- 1-[(2,3,6-tridezoxi-3-trifluoracetamido -4-0-(p-nitro-benzoi!)-a-L-arabinohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4,6,ll-hexahidro-3,5,J2-trihidroxi-6,11-dioxo-naftacént kapunk. Op.: 267-268 °C. b) 0,8 g. az a) bekezdés szerint előállított vegyületet az 1. példa b) bekezdése szerinti eljárással reagáltatunk. Na-ancsszínű kristályok alakjában 0,53 g(!S)-cisz-3-(4- k!ór-fcnil-karbamoil-oxi)-metil-1-[(2,3,6-tridczoxi-3-trifluoracetamido-a-L-arabinohexopiranozilj-oxij-l^.S.d,-6.11- bexahidro-3,5,12- trihidroxi-6,11-dioxo-naftacént kapunk. Op.: 206 -208 °C. [ajTM =+175,8° (c = 0,05%, dioxán). c) 0,49 g, a b) bekezdés szerint előállított vegyületet az 1. példa c) bekezdése szerint reagáltatunk. Narancsvörös por alakjában 0,46 g (lS)-cisz-[(3-amino-2,3,6- tridezoxi-a-1 -arabinohcxopiranozil)-oxil-3-(4-klór-fenilka.bamoil-oxi)-mctil-l,2,3,4,6,l l-hcxahidro-3,5,12-triliidroxi-6,ll-dioxo-naftacén-hidrokloridot kapunk. Op.: 183-187 °C (bomlás). = +192,4° (c = 0,051 %, metanol). 32. példa a) 1,05 g (lS)-cisz-3-(triklóracetil-karbamoil-oxi)mftil-1,2,3,4,6,11-hexahidro-l,3,5,12-tetraliidroxi-6,11- dioxo-naftacén és 60 ml tetrahidrofurán oldatát a 8. pé:da a) bekezdése szerinti eljárással analóg módon 1,5 g 2.3.6- tridczoxi-4-0-(p-mtro-benzoi!)-3-trifluoracetamidoa-L-arabinoliexopiranozil-kloriddal és 0,5 g ezüst-trifluormetánszulfonáttal reagáltatjuk. A termék kromatográfiás tisztítása után vörös gumi alakjában nyers (1S)cbz-3-(trik!óracetil-karbamoil-oxi)-meti1-]-[(2,3,6-tridezox i-3-trifluoracctainido-4-0-(p-nitro-benzoil)-a-L-arabinohcxopiranoziI)-oxi]-1,2,3,4,6,1 t-hcxahidro-3,5,12-trihidroxi-6,11-dioxo-naftacént kapunk. b) Az a) bekezdés szerint előállított vegyületet 75 ml diklór-metán és 75 ml metanol elegyében oldjuk és addig adunk hozzá 0,5 mólos nátrium-hidroxid-oldatot, míg az oldat mélybíbor színt vesz fel. Az oldat színét 3 óra múlva ecetsav hozzáadásával narancssárgára változtatjuk vissza. Az clcgyct 300 ml vízzel hígítjuk és háromszor 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A vörös maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. Narancsvörös kristályok alakjában 0,46 g (1S)cisz-3-(karbamoil-oxi)-mctil-i-[(2,3,6-tiidezoxi-3-trifluoracetamido-û:-L-arabinohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4,6,l 1- hxahidro-3.5,12-trihidroxi-6,11-dioxo-naftacént kapunk. Op.: 246-247 °C. [a]p = +197,1° (c = 0,5 %, dioxán). c) 0.5 g, a b) bekezdés szerint előállított vegyületet a, 1. példa c) bekezdése szerinti eljárással reagáltatunk. Narancsszínű por alakjában 0,37 g ( lS)-cisz-l-[(3-amino-2.3.6- tridczoxi-a-L-arabinohcxopirauozil)-oxi]-3-(karban oil -oxi)-metil-1,2,3,4,6,11 -hexahidro-3,5,12-trihidroxió 31-dioxo-naftacén-hidrokloridot kapunk. Op.: 184— 1 35 °C (bomlás). [a]“ = +216,7° (c = 0,51 %, metanol). A kiindulási anyagként felhasznált (IS)-clsz-3-(trikióracetil-karbamoil-oxi)-metiI-l,2,3,4,6,l 1-hexahidro-1,3,5,12-tetrahidroxi-6,ll-dioxo-naftacént a következőképpen állítjuk elő: (i) 1.0 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,ll-hexahidro-5,12-dih idroxi- 3 -(hidroxi - metil) -6,11 -dioxo -1,3 - naftacén - diilbenzol-boronátot 200 ml diklór-metánban oldunk és 23 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
