195517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glikozidok előállítására
1 195 517 2 (IS)- cisz-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-4-0-metil -a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4,6,11 -hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,1 l-dioxo-3-(fenil-karbamoil-oxi)-metil-naftacén; (1 S)-cisz- l-[3-amino-2,3,6-tridezoxi-4-o-metil-a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-l ,2,3,4,6,1 l-hexahidro-3,5,12-trihidroxl -3 -[(o - nitro-benzil-karbamoil-oxi)-me til]-6, 11 - dioxonaftacén; ( 1) -cisz -1 -[(3-amino -2,3,6-tridezoxi-a-L-arabinohexopiranozil)-oxi]-l ,2,3,4,6,11-hexahidro-3,5,12-trihidroxi- 3-(2-tienil-karbamoil-oxi)-metil-6,l 1-dioxo-naftacén; ( 1 S)-cisz- l-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-a-L-arabinohexopiranozil) - oxij -1,2,3,4,6,11- hexahidro-3,5,12-triliidroxi(3-tienil-karbamoil-oxi)-metil-6,11 ,-dioxo-naftacén ; ( 1S)- cisz -1 -[(3 -amino -2,3,6 -tridezoxi - 4 - 0 - metil-a-L- arabinohexopiranozil)-oxi]-1,2,3,4,6,1 l-licxahidro-3,5,12- trlhldroxi-6,1 l-dloxo-3-(l'enil-karbamoll-oxl)-metll-naftacén; ( 1 S)-cisz-1 -[(3 -amino-2,3,6 -tridezoxi-4-0-e til- a-L -lixohexopiranozil)-oxi]-l ,2,3,4,6,1 l-hexah.idro-3,5,12-trihidroxi-6,1 l-dioxo-3-(fenil-karbamoil-oxi)-metil-naftacén; (lS)-cisz-l-[(3-amino-4-0-benzil-2,3,6-tridezoxi-a-L- lixohexopiranozil)-oxi]-l ,2,3,4,6,11 -hexahidro-3,5,12-trihidroxi - 6,11 - dioxo -3 - (fenil - karbamoil - oxi)- metil -naftacén; 3,3'- [tetr ametilén - b isz- (karbamoiloxi - me tilén)] - b isz(lS)-cisz-[(3-amino-2,3,4,6-tetradezoxi-a-L-treo-hexopiranozil)-oxi]-1,2,3,4,6,11 -hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,11 - dioxo-naftacén; (lS)-l-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-a-E-arabinohexopiranozil)-oxi]-3-(4-klór-fenil-karbamoil-oxi)-metil-l,2,3,4,6,- 11 -hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,11-dioxo-naftacén; (lS)-cisz-l-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-a-L-arabinohexopiranozn)-oxi]-3-(karbamoil-oxi)-metil-J.2,3,4,6,l I-hexahidro-3 ,5,12-trihidroxi-6,11 -dioxo-naftacén; ( 1 S)-cisz-l-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-a-Larabinohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4,6,l l-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,1 l-dioxo-3-[(l/S)-(fenil-karbamoil-oxi)-etil]-naftacén; (lS)-cisz-l-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-4-0-metil-a-L- lixohexopiranozil) - oxi] -1,2,3,4,6,11 - hexahidro -3,5,12- trihidroxi-6,11 -dioxo-3-[ 1 (R) -(f enil-karbamoil-oxi)-etil]naftacén gyógyászat il ag alkalmas savaddíciós sói. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (1) általános képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóit oly módon állíthatjuk elő, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóinak előállítása esetén, amelyekben R jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport; adott esetben nitrocsoporttal, halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil, 1—4 szénatomos alkoxi- és/vagy hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport; a fenil-gyűrűn adott esetben nitro-helyettesítőt hordozó fenil-(l-4 szénatojnos alkil)-csoport; tienilcsoport; vagy valamely (a) vagy (b) általános képletű csoport és n, n\ R'. R1, R2 és X jclcnlésc a fent megadott, valamely (11) általános képletű vegyületet (a képletben Ra jelentése hidrogénatom, triklór-acetil-, 1-4 szénatomos alkilcsoport; adott esetben nitrocsoporttal, halogénátommaí, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos ajkoxi- és/vagy hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport; a fenilgyűrűn adott esetben nitro-helyettesítőt hordozó fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, tienilcsoport; vagy valamely (a) vagy (c) általános képletű csoport: n, n', R' és X jelentése a fent megadott; azzal a feltétellel, hogy a fenilcsoporton adott esetben jelenlévő karboxil-, hidroxil- vagy aminocsoport védett formában van és az (a) általános képletű csoport karboxilcsoportja védett alakban van jelen) valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (a képletben R3 jelentése az aminocsoport valamely védőcsoportja, előnyösen klór-acetil- vagy trifluor-acetilcsoport és R11 és R21 jelentése hidrogénatom vagy R11 és R21 közül az, egyik hidrogénatomot és a másik 1—4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi- vagy védett hidroxilcsoportot — előnyösen p-nitro-benzoil-oxicsoportot - képvisel) és a reakció termékben lévő védőcsoportot vagy védőcsoportokat lehasítjuk; vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet (a képletben X, R3, Rn és R21 jelentése a fent megadott) valamely (Va) általános képletű izocianáttal (a képletben Rb jelentése triklór-acetil, 1-4 szénatomos alkilcsoport; adott esetben nitrocsoporttal, halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- és/vagy hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport; a fenil-gyűrűn adott esetben nitro-helyettesítőt hordozó fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport; tienil- vagy piridilcsoport; vagy valamely (a) általános képletű csoport; azzal a feltétellel, hogy a fenilgyűrűn adott esetben jelenlévő karboxil-, hidroxilvagy aminocsoport védett alakban van és az (a) általános képletű csoport karboxilcsoportja védett formában van jelen) vagy valamely (Vb) általános képletű diizocianáttal reagáltatunk (a képletben n' jelentése a fent megadott) és a reakciótermékben lévő védőcsoportot vagy védőcsoportokat lehasítjuk; egy, az a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk: majd kívánt esetben R' helyén 1—4 szénatomos alkoxiesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, az a) vagy b) eljárással előállított, R' helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet észterezzük. A (II) általános képletű kiindulási anyagokban szereplő Ra szimbólumban lévő karboxil- vagy hidroxilcsc port bármely szokásos könnyen hidrolizálható észter alakjában lehet védve. A hidroxilcsoport előnyösen kis szénatomszámú alkánkarbonsavakból (pl. ecetsavból stb.) leszármaztatható észter alakjában lehet védve. Az Ra csoportban lévő aminocsoport bármely szokásos védőcsoporttal (pl. acilcsoporttal) védve lehet. A (111) általános képletű kiindulási anyagokban R3 helyén lévő amino-védőcsoport a cukor-kémiában használatos bármely amino-védőcsoport lehet. így pl. R3 jelentése klór-acetil-, trifluor-acetil-csoport stb. lehet. A (II) általános képletű kiindulási anyagokban lévő védett hidroxilcsoport a cukor-kémiában használatos bármely megfelelő védőcsoporttal védve lehet (pl. pnitro-bcn/.oil-oxi-csoport stb.). \ találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint a (II) és (Hl) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. A reakciót előnyösen inert szerves oldószerben és oldható ezüstsó jelenlétében hajthatjuk végre. Inert szerves oldószerként pl. diklór-metánt, dimetil-formamidot. tetrahidrofuránt stb alkalmazhatunk. Reakcióközegként előnyösen tetrahídiofurán vagy tetrahidrofurán/dimetil-formamid elegy szolgálhat. Ezüst-sóként különösen előnyösen ezüst(tri‘luoimetán-szulfonát)-ot alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen alacsony hőmérsékleten, előnyösen —5 °C 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6E
