195517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glikozidok előállítására
1 195 517 2 és az oldatot keverés közben 0,5 g lítium-alumíniumhidrid tetrahidrofurános szuszpenziójához csepegtetjük. Az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, 0 °C-ra hűtjük és a reakciót 5 ml víz óvatos hozzáadásával leállítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 100 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sárga gumit szilikagél-oszlopon történő kronratografálással és 1 :1 térfoga ta rá nyú etil-acetát/n-hexán eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Színtelen gumi alakjában 0,52 g (IS) l’,2\3\4'-tctrahidro -3'- hidroxi - 3 ' -(2 -hidroxi - etil) -5 ' ,8 ' -dime toxi-sp iro[l,3-ditiolan-2,l'-naftalinJ-t kapunk. 0,5 g (lS)-l',2',3',4'-tetrahidro-3'-hidroxi-3'-(2-hidroxi-etil)-5',8'-dimetoxi-spiro[l ,3-ditiolgn-2,l '-naftatini-t 10 ml vízmentes piridinben oldunk és 0,5 g ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk, majd jéghideg 5 mólos kénsavba öntjük. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat vízzel és nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 0,56 g (lS)-3'(2-acetoxi-etil)-l',2',3',4,-tetrahidro-3'-hidroxi-5',8'-dimetoxi-spiro[l,3-ditiolan-2,l'-naftaün]-t kapunk. A színtelen olajat a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk. 0,55 g (lS)-3'-(2-acetoxi-etil)-r,2',3',4'-tetrahidro-3'hidroxi-5',8'-dimetoxi-spiro[l,3-ditiolan-2,l'-naftalin] és 10 ml tetrahidrofurán oldatát keverés közben 1,65 g higany-kloridnak és 1,65 g higany-oxidnak 50 ml metanol és 3,5 ml víz elegyével képezett szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, majd kb. 25 ml oldószert vákuumban ledesztillálunk, a maradékhoz 50 ml diklór-metánt adunk és a képződő szuszpenzióból az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szürletet háromszor 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Színtelen kristályok alakjában 0,29 g (lS)-3-(2-acetoxi-etil)- 1,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi-5,8-dimetoxi-l-oxo-naftalint kapunk, op.: 145 -148 °C (bomlás). [ö]«6 = + 23,9° (c = 0,05 %, kloroform). 0,25 g (lS)-3-(2-acetoxi-etil)-l,2,3,4-tctrahidro-3-hidroxi-5,8-dimetoxi-l-oxo-naftalint 20 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 200 mg nátrium-bór-hidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz 25 ml 10%-os ammónium-klorid-oldatpt adunk és háromszor 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó átlátszó színtelen olajat 50 ml eíilacetátban oldjuk, 0,125 g benzol-bórsavat és 1 csepp ecetsavat adunk hozzá és az oldatot 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer eltávolítása után nyert maradékot 50 ml toluoiban oldjuk. Az oldathoz 25 mg p-toluol-szulfonsavat adunk, az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml 10%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 20 g szilikagélt tartalmazó oszlopon történő kromatografálással és 1 :1 térfogatarányú etil-acetát/n-hexán eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,32 g (15)-cisz-3-(2-acetoxi-etil)-l ,2,3,4-tetrahidro-5,8- dimetoxi-l,3-nafíalin-dlil-benzol-borormtct kapunk, öp : 94-95 'C [ej íj = +-52,9° (c = 0,í%,kloroform), 21. példa a) 0.7 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,l l-hexahidro-1,3,5,12- tetrahidroxi-6,1 l-dioxo-3-(p-tolil-karbamoil-oxi)-metilnaftacén és 50 ml tetrahidrofurán oldatát 2,0 g 2,3,6- tndezoxi-4-0-(p-nitro-benzoil)-3-trifluoracetamido-a-L- arabinohexopiranozil-kloriddal és 1,0 g ezüst-trifluormetánszulfonáttal a 8. példa a) bekezdésében ismertetett eljárás szerint reagáltatunk. A nyersterméket diklórmetán és dietil-étcr clcgyéből kristályosítjuk. Vörös kristályok alakjában 0,(>I g (lS)-cisz-l-l(2,3,6-tridezoxi-3- trifluoracetamido-4-0-(p-nitro-benzoil)-a-L-arabinohexopi ranozil) - oxi] -1,2,3,4,6,11 - hexahidro-3,5,12 -trihidroxi-6,1 l-dioxo-3-(p-tolil-karbamoil-oxi)-metil-naftacént kapunk. t) 0,6 g, az a) bekezdés szerint előállított vegyületet az 1. példa b) bekezdése szerint reagáltatunk. Narancsszínű kristályok alakjában 0,325 g (lS)-cisz-l-[(2,3,6- tridezoxi-3-trifluoracetamido-a-L-arabinohexopiranozil)-oxi] 1,2,3,4,6,11 -hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,11 -dioxo- 3-(p tolil-karbamoil-oxi)-metil-naftacént kapunk. Op.: 211 -213°C. Icrjp = + 173,6° (c = 0,05%, dioxán). c) 0,325 g, az előző b) bekezdés szerint előállított vegyületet az 1. példa c) bekezdése szerint reagáltatunk. Narancsvörös por alakjában 0,31 g (lS)-cisz-l-[(3- ami’io-2,3,6-tridezoxi-a-L-arabinohexopiranozil)-oxi]-1,2,3,4,6,11 -hexahidro-3,5,12-trilüdroxi-6,1 l-dioxo-3-(ptoli!-karbamoil-oxi)-metil-naftacéii-hidrokloridot kapunk. Op.: 194-195 °C (bomlás). [a]o = + 200,2° (c = 0,049 %, metanol). A kiindulási anyagként felhasznált (lS)-cisz-l,2,3,4,6,! 1-hcxahidro-l ,3,5,12-tetrahidroxi-6,l l-dioxo-3-(p-tolilkarbamoil-oxi)-metil-naftacént a következőképpen állíthatjuk elő: (i) 1,1 g(lS)-cisz-l,2,3,4,6,ll-hexahidro-5,12-dihidroxi-3-(hidroxi-me til)-6,11-diox o-l,3-naftacén-diil-benzol borona tot 100 ml vízmentes piridinben oldunk és 1,8 g p-tolil-izocianátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 80 °C-on 110 percen át melegítjük, majd az 1. példa (i) bekezdése szerint dolgozzuk Tel. Vörös gumi alakjában (lS)-cisz-l,2,3,4,6,l l-hexahidro-5,12-dihidroxi-3-(p-tolilkarbamoil - oxi) - me til-1,3 - naftacén-diil-benzol-boronátot kaf unk. jil) Az (i) bekezdés szerint előállított vegyületet az 1. példa (ii) bekezdése szerint reagáltatjuk. Vörös kristályok alakjában 0,83 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,ll-hexahidro-1,3,5,12-tetrahidroxi-6,ll-diox o-3-(p- tolil-karbamoil-oxi)meíil-naftacént kapunk, op.: 215-218 °C. [a]p =+132,9° (c = 0,05 %, dioxán). 22. példa a) 0,4 g (lS)-clsz-l-l(2,3,6-tridczoxi-3-trifluoracetamido-4-0-meti]-ú-L-li.xohexopiranozil)-oxi]-],2,3,4,6,llhexahidro-3,5,12-trihidroxi-3-(hidroxi-metil)-6,11-dioxonaftacént 50 ml diklór-metánban szuszpendálunk és 0,225 g triklór-acetil-izocianátot adunk hozzá. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a keletkező átlátszó vörös oldatot 50 ml vízzel mossuk és bepároljuk. A gumiszerű maradékot 100 ml diklór-metán és 100 ml metanol elegyében oldjuk és az oldathoz 0,1 mólos nátrium-hidro dd-oldatot adunk. Ily módon sötétbíborszínű oldatot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6í.
