195517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glikozidok előállítására
1 195 517 2 nyerünk. Az oldat színét 3 óra múlva ecetsav hozzáadásával narancssárgára alakítjuk vissza, majd 50 ml híg sósavval és utána 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bcpároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Narancsszínű por alakjában 0,415 g ( lS)-cisz-3-(karbamoil-oxi)-metiI-l-[(2,3,6-tridezoxi-3-trifluoracetamido-4-0-metil-a-L-Jixohexopiianozi!)-oxi]-l,2,3,4,6,11 -hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,11-dioxo-naftacént kapunk. Op. : 152—154 °C. [a]“ = +169,0° (c = 0,049%, dioxán). b) 0,39 g, az a) bekezdés szerirjt előállított vegyületet a 9. példa b) bekezdése szerint reagál ta tunk. Narancsvörös por alakjában 0,3 g (l&)-cisz-l-[(3-amino-2,3,6- tridezoxi-4-0-meti]-a-L-lixohexopiranozil)-oxiJ-3-(karbamoil-oxi)-meti)-l ,2,3,4,6,11 -hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,1 l-dloxo-naltacén-hidrokloiidol kapunk, Op.: 194 196 °C (bomlás). [a]p = +145,9° (c = 0,049 %, metanol). 23. példa a) 1,0 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,l l-hexahidro-1,3,5,12- tetrahidroxi-6,1 l-dioxo-3-(fenil-karbamoil-oxi)-metil-naftacén és 100 ml tetrahidrofurán oldatát az 1. példa a) bekezdése szerinti eljárással 1,2 g 2,3,6-tridezoxi-3-trifluoracetamido-4-0-metü-a-L -lixohexopiranozil-kloridda! és 0,75 g ezüst-trifluormetánszulíonáttal reagáltatunk. A termék kromatográfiás tisztítása után a diklór-metános oldatból n-hexánnal végzett kicsapással 0,215 g átalakulatlan dioxo-naftacén kiindulási anyag mellett narancsvörös por alakjában 0,475 g (lS)-cisz-l-[(2,3,6- tridezoxi-3-trifluoracetamido-4 0-metil-«-L-lixohexopiranozil)-oxi]-l ,2,3,4,6,1 l-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6.11- djoxo-3-(fenil-karbamoil-oxi)-metil-naftacént kapunk, op.: 137-142 °C. [a]“ = +106,0° (c = 0,051 %, dioxán). b) 0,475 g, az a) bekezdés szerint előállított vegyületet 10 ml letrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 60 ml 0,25 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A rcakcióelcgyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd a pH-t 0,2 mólos vizes sósavval 8-9 értékre állítjuk be. Az oldatot 10% etanolt tartalmazó diklórmetánnal ismételten addig extraháljuk, míg gyakorlatilag színtelen extraktumokat kapunk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A vörös gumiszerű maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk, szűrjük, a szűrlethez 4 ml 0,165 mólos metanolos sósavat adunk, majd a terméket éter rázogatás közben történő hozzáadásával kicsapjuk. A narancsszínű csapadékot szűrjük és vákuumban szárítjuk. Narancsszínű por alakjában 0,355 g (lS)-cisz-l-[(3- amino-2,3,6-tridezoxi-4-0-metil-of-L-lixohexopiranozi!)ox il-1,2,3,4,6,1 1 -hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,1 l-dioxo- 3-(feiiil-karbamoil-oxl)-mctil-nai'tacén-hidrokloridot kapunk. Op.: 183-185 °C (bomlás). [a]p = +172,3° (c = 0,051 %, metanol). 24. példa a) 1,0 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,l 1-hex ahidro-1,2,3,12- tetrahidroxi-3-[(o-nitro-benzil-karbamoil-oxi)-metil]-6,ildioxo-naftacén és 70 ml tetrahidrofurán oldatát az 1. példa, a) bekezdésében ismertetett eljárás szerint 1,6 g 2,3,6- 20 tndezoxi-3-trífluoracetamido4-0-meti!-a-L-lixohexopiranozil-kloriddal és 0,8 g ezüst-trifluormetánszulfonáttal re tgáltatjuk. A terméket kromatográfiás úton tisztítjuk. A diklór-metános oldatból n-hexános kicsapással narancsszínű por alakjában 0,42 g(lS)-cisz-[(2,3,6-tridezoxi-3- trifluoracetamido-4-0-metil-a-Llixohexopiranozil)-oxi]-1,2,3,4,6,11 - hex ahidro - 3,5,12 -trihidroxi-3-[(o-nrtro-benzii-karbamoil-o.xi)-metil]-6,Í 1-dioxo-naftacént kapunk. Op.: 130-135 °C. Mn = +130,8° (c = 0,05 %, dioxán). b) 0,4 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet a 23. példa b) bekezdésében ismertetett eljárás szerint reagáltatunk. Narancsszínű por alakjában (1S)cisz-l-[(3-amrno-2,3,6-tridezoxi-4-0-metil-a-L-lixohexoptranozil)-oxi]-l ,2,3,4.6,1 !-iicxaliidro-3,5,12-trihidroxi- 3 -l( o-nit to-ben/.iíkarbamoii-oxl)-nrctlll-6,11-naftacénhidrokloridot kapunk. Op.: 175 -177 °C (bomlás). [0] ^ =+130,8° (c = 0,051%, metanol). A kiindulási anyagként felhasznált (IS)-cisz-l,2,3,4,6,- 11-hexahidro-1,2,3,12-tetrahidroxi-3-[(o-nitro-benzil-karbamoil-oxi)-metilJ-6,l ]-dioxo-naftacént a következeképpen állítjuk elő: (1) 1,0 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,l 1-hexahidro-5,12-dihidr oxi- 3-(hidroxi -inetil) - 6,10-dioxo-1,3-naftacén-diil- benzol-boronátot 1,5 g o-nitro-benzil-izocianátot tartalmazó 100 ml vízmentes piridinben oldunk és a reakcióelegyet 80 °C-on 1,5 órán át melegítjük. A reakcióelegyet az :. példa (i) bekezdésében foglaltak szerint dolgozzuk lel. Narancsszínű gumi alakjában (lS)-cisz-l,2,3,4,6,l 1- hexahidro -5,12 - dihidroxi - 3 -l(o - nitro-benzil-karbamoiloxi)-metil]-6,ll-dioxo-l,3-naftacén-diil-benzol-boronátot kapunk. (ii) Az (i) bekezdés szerint előállított vegyületet az ’. példa (ii) bekezdése szerinti eljárással reagáltatjuk. Vörös kristályok alakjában 1,2 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,l 1- texahidro-l ,3,5,12-tet rabidroxi-3-[(o-nitro-benzil-karbanoil-oxi)-metil]-6,l 1-dioxo-naftacént kapunk. Op.: 123— 125 °C. [ö]^ = +91,1° (c = 0,05%, dioxán). 25. példa a) 0,71 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,11-hexahidro-l,3,5,12- tetralúdrox i -3-(2 -tienil - karbamoil-oxi)-metil-6,11 -dioxonaftacén 50 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát a 8. példa a) bekezdésében ismertetett eljárás szerint kétszer 1,0 g 2,3,6-tridezoxi-4-0-(p-nitro-benzoil)-3-trifluoracetamido-a-L-arabinohexopiranozil-kloriddal és kétszer 0,5 g ezüst-trifluormetánszulfonáttal reagáltatjuk. A termék kromatográfiás tisztítása után narancsvörös kristályok alakjában 0,56 g (lS)-cisz-l-[(2,3,6-tridezoxi-3-trilluoracc(íimido-4-0-( p-nitro-bcnzoilj-a-L-nrablnobexopiranozil)-oxij-l,2,3,4,6,l 1-hexahidro-3,5,12-trihidroxi- 3-(2-tienil-karbamoil-oxi)-metil-6,l 1-dioxo-naftacént kapunk. b) 0,56 g, az a) bekezdés szerint előállított vegyületet az 1. példa b) bekezdése szerinti eljárással reagáitatunk. Narancssárga kristályok alakjában 0,35 g (lS)-cisz-l[(2,3,6-tridezoxi-3-trifluoracetamido-a-L-arabinohexopiranozil) - oxi J -1,2,3,4,6,11- hexahidro-3,5,12-tr ihidroxi- 3-(2-tienil-karbamoü-oxi)-metil-6,1 i-dioxo-naftacént kapunk. Op.: 212-215 °C. Hd = +166,2° (c = 0,049%, dioxán). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
