195517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glikozidok előállítására
1 195 517 2 benzol-boronátot kapunk. A terméket további tisztítás nélkül alakítjuk tovább. 3,34 g transz-l,2-diacetoxi-l,2-dihidro-benzociklobutént az előző bekezdés szerint előállított benzolboronát-származék és 300 ml xilol oldatához adjuk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 3 órán át 140 X-on melegítjük, majd lehűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 30 ml dietil-éterrel eldörzsöljük és szűrjük. Sárga szilárd anyag alakjában 5,19 g ( 1 S)-cisz-3-(2-acetoxi~etil)-1,2,3,4,5,12-hex ahidro-5,12-dioxo-l,3-naftacén-diil-bénzol-boronátot kapunk, op.: 150-153 °C. [a]p = +135° (c = 0,1 %, kloroform). Az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 275 ml vízmentes piridin és 137,5 ml ecetsavanhidrid elegyében oldjuk. Ezután 275 mg 10%-os palládiumszén katalizátort adunk hozzá és szobahőmérsékleten atmoszferikus nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a szürőlepényt diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szőrieteket bepároljuk, a maradékot 30 ml dietil-éterrel eldörzsöljük és szűrjük. Világosbarna szilárd anyag alakjában 4,09 g (lS)-cisz-5,12-diacetoxi-3-{2-acetoxi-etil)-l ,2,3,4-tetrahidro-l,3-naftacéndiil-benzol-boronátot kapunk, op.: 198—200 °C. Az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 240 ml jégecet és 80 ml ecetsavanhidrid elegyében oldjuk. Az oldathoz 3,22 g finoman elporított króm-trioxidot adunk és szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az elegyet 700 ml vízbe öntjük és a szuszpenziót négyszer 360 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kétszer 380 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 30 ml dietil-étctrel eldörzsöljük és szűrjük. Halványsárga szilárd anyag alakjában 2,27 g(lS)-cisz-5,12-diacetoxi-3-(2-acetoxi-etil)-l,2,3,4,6,l l-hexahidro-6,11-dioxo- 1,3-naftacén-diil-benzol-boronátot kapunk. Op.: 162— 165°C. Az előző bekezdés szerint előállított vegyület 430 ml diklór-metánnal képezett oldatát -78 X-ra hűtjük. Ezután 2,5 g bór-triklorid és 10 ml diklór-metán oldatát adjuk hozzá és az elegyet keverés közben 45 perc alatt 0 C-ra hagyjuk felmelegedni. Az elegyet 430 ml jéghideg 2 mólos sósavba öntjük és a rétegeket szétválasztjuk. A vizes fázist kétszer 365 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat kétszer 300 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. Vörös szilárd anyag alakjában 2,05 g(lS)-cisz-3 -(2-acetoxi- etil)-l ,2,3,4,6,11 -hexahidro-5,12-dihidroxi-6.11- dioxo-l ,3-naftacén-diil-benzol-boronátot kapunk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. Az előző bekezdés szerint előállított benzol-boronátszármazékot 200 ml diklór-metán, 40 ml 2-metil-2,4-pentán-diol és 4 ml ecetsav elegyében oldjuk és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2,5 órán át forraljuk. Az oldatot lehűtjük, négyszer 480 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éter ésn-hexán elegyéből kristályosítjuk. Vörös szilárd anyag alakjában 1,5 g ( I S)-cisz-3-(2- acetoxi-etil)-l,2,3,4,6,i l-hexalndro-J,3,5,i2-tetrahidroxi-6.11- dioxo-naftacént kapunk. Op.: 120-125 °C. [oí]q =+110° (c = 0,1 %, dioxán). A fentiek szerint felhasznált (lS)-cisz-3-(2-acetoxietil)-l,2,3,4-tetrahidro-53-dimetoxi-l ,3-naftalin-dii!- benzol-boronátot a következőképpen állíthatjuk elő: 3,3 g 50%-os ásványolaj os nátrium-hidrid-diszperziót 18 35 ml vízmentes dimetil-szulfoxidhoz adunk nitrogénatmoszférában, keverés közben. Az elegyet 70 °C-on a hidrogénfejlődés abbaniaradásáig keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük és 35 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. Ezután 10 perc alatt 5,0 g (lS)-l\2\3\4'-tetrahidro-2'-hidroxi- 5',8--diuietoxi-spiro| l,3-ditiolan-2,4,-naftalin]-2’-karbonsav-mctilésztcr és 30 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 0 X-on 15 percen át keverjük, majd 200 ml vízbe öntjük és sósavval pH = 3 értékre savanyítjuk. Az oldatot ötször 100 ml diklór-metánnal extrabáljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Narancsszínű gumi alakjában 5,5 g nyers 0-keto-szulfoxidot kapunk. Az előző bekezdés szerint előállított terméket 50 ml piridinben és 20 ml ecetsavanhidridben oldjuk és az oldatot keverés közben 0 X-ra hűtjük. Ezután 0,25 g 4-dimetilamino-piridint adunk hozzá és az elegyet :8 órán át 0 C-on állni hagyjuk. Az oldatot 300 g zúzott jégre öntjük és 1 órán át állni hagyjuk. Az elegyet ezután négyszer 150 ml diklór-metánnal extraháljuk. \z egyesített extraktumokat 500 ml vízzel, kétszer 500 ml 2 mólos sósavval, 500 ml vízzel és 500 ml 10%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldatta! mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sötétsárga gumit 100 ml vízmentes tetrahidroűiránban oldjuk. Az oldatot keverés közben 2,5 g lítiumílumínium-hidrid és 100 ml tetrahidrofuránban 0 X-ra hűtött elegyéhez adjuk. Az adagolás befejeződése után íz elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 0 X-ra britjük, a reakciót 20 ml víz óvatos hozzáadásával leállítjuk, majd 200 ml 2 mólos sósavat adunk hozzá. Az elegyet négyszer 150 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített extraktumokat 200 ml 2 mólos nátrium-hidroxid-oldattal és 200 ml vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélcnkromatografáljuk és előbb 1:1 térfogatarányú etil-acetát/n-hexán eleggyel, majd etil-acetáttal eluáljuk. Az oldószer ledesztillálása után narancsszínű hab alakjában 2,17 g r^'j'^'-tetrahidro-S'-hidroxi-S^S'-dimetoxispiro [ 1,3-ditiolan-2,1 '-nafta1in)-3'-( ]S)-etán-1,2(RS)-diol sztereoizomer keveréket kapunk. Op.: 80—95 °C. [a]p=-12,9° (c = 0,5 %, kloroform). 0,9 g. az előző bekezdés szerint előállított trióit 100 ml etil-acctdtban oldunk, amely 0,35 g benzol-bórsavat és 2 csepp ecetsavat tartalmaz. Az elegyet 70 X-on 30 percen át melegítjük, az oldószert ledesztilláljuk. 1,15 g sárga gumi marad vissza, amelyet 25 ml piridinben oldunk. Az oldatot 0 X-ra hűtjük és 0,6 g mezilkloridot adunk hozzá. Az elegyet 18 órán át 0 X-on állni hagyjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 10 ml diklór-metán, 2 ml 2-metil-2,4-pentán-diol és 0,5 ml ecetsav elegyében oldjuk. Az oldatot 20 X-on 2 napon át állni hagyjuk, majd 75 ml diklór-metánnal hígítjuk és az oldatot ötször 75 ml vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztüláljuk. Halványsárga gumi alakjában 1,0 g nyers mezilátot kapunk. • Az előző bekezdés szerint előállított terméket 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 100 ml 0,5 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 6 órán át keverjük, az oldatot hatszor 50 ml diklór-metánnal extraluiljuk és az egyesített extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. 0,8 g sárga gumi marad vissza. A fenti maradékot 20 mi tetrahidrofuránban okijuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
