195517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glikozidok előállítására
1 195 517 2 tot szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában keverjük. Ezután 230 perc, majd 300 perc elteltével 5-5 ml 0,1 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A 320 perces összreakcióidő elteltével az elegyhez addig adunk jégecetet, míg színe ragyogó narancsvprösbe megy át. Az oldatot 200 ml víz és í 00 ml diklór-metán elegyébe öntjük, és a rétegeket elválasztjuk. A szerves exlraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó narancsszínű gumit 40 g szilikagélt tartalmazó oszlopon történő kromatografálással és 400 ml diklór-metánnal, 1050 ml 5:95 térfogatarányú accton/diklór-metán eleggyel, 350 ml 10:90 térfogatarányú ace ton/diklór-metán eleggyel, 375 ml 15:85 térfogatarányú aceton/diklór-metán eleggyel, 400 ml 30:70 térfogatarányú aceton/diklór-metán eleggyel, 375 ml 60:40 térfogatarányú aceton/diklór-metán eleggyel és 250 ml acetonnal végzett eluálással tisztítjuk. Narancsszínű gumi alakjában 210mg(lS)-cisz-l-[(2,3,6-tridezoxi- 4-0-metil-trifluoracctamido-a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-1,2,3,4,6,1 l-hexahidro-3,5,12-trih idrox i-3-(2-hid roxt-e til)-6,11-dioxo-naftacént kapunk; a terméket további tisztítás nélkül alakítjuk tovább. Az (i) bekezdés szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (lS)-cisz-3-(2-acetoxi-etil)-l,2,3,4,6,llhexahidro-1,3,5,12-tetrahidroxi-6,l 1-dioxo-naftacént a következőképpen állítjuk elő: 10,7 g kálium-cianid és 14,5 ml víz oldatát 21,4 g (S)l'^'.i'^'-tetrahidro-S'-hidroxi-S'.S'-dimetoxi-spirofl.S- ditiolan-2,l'-naftil]-3'-metil-p-toluolszplfonát és 285 ml dimetil-formamid oldatához adjuk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 90 °C-on 4 órán át keveijük, majd lehűlni hagyjuk és 1,9 liter vízbe öntjük. A keletkező elegyet háromszor 475 ml ctil-acetáttal cxtraháljuk, az egyesített extraktuinokat négyszer 1,9 liter vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml dietil-éterrel eldörzsöljük és szűrjük. Fehér kristályos szilárd anyag alakjában 13.4 g (S)-r,2\3\4'-tctrahidro-3'-hidroxi-5',8’-dimetoxispiro(l,3-ditiolan-2,l'-naftalin]-3,-acetonitrilt kapunk, op.: 173-174,5 °C. = —28,4° (c = 0,5 %, kloroform). Az előző bekezdés szerint előállított vegyület 180 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát keverés közben 46.4 g hígany-oxidnak és 46,4 g higany-kloridnak 1,49 liter metanol és 134 ml víz elegyével képezett szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 40 percen át keveijük, majd vákuumban térfogatának kb. negyedére bepároljuk. A maradékot 1,6 liter diklórmetánnal hígítjuk és szűrjük. A szűrőn lévő szilárd anyagot 1 liter diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szűrleteket háromszor 1,5 liter vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és szűrjük. Fehér szilárd anyag alakjában 8,0 g (S)-l,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi- 5,8-dimetoxi-l-oxo-3-nafta!in-acetonitrilt kapunk, op.: 160-162 °C. [a)£>= +15,0° (c = 0,1%, kloroform). Az előző bekezdés szerint kapott vegyületet 800 ml tetrahidrofuránban oldjuk és az oldathoz 1,785 g lítiumbór-hidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 80 percen át keveijük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékhoz 260 m1 J0%-os ammónium-kiorid-oldatot adunk. Az elegyet háromszor 260 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktuinokat 260 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 650 ml toluolban szuszpendáljuk és 5,94 g benzol-bórsavat és 0,208 g p-toluol-szulfonsavat adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 napon át nitrogén-atmoszférában keverjük, majd kétszer 280 ml 10%-os káliumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A maradékot 50 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, és szüljük. Fehér kristályos szilárd anyag alakjában 8,73 g(lS)-cisz-l,2,3,4-tetrahidro- 3-0 iano-metil)-5,8-dimetoxi-l,3-naftalin-diil-benzol-boronátot kapunk, op.: 124 127 °C. la]*,0 = +57.3° (c = 0,1 %, kloroform). 8,7 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 400 ml toluolban oldunk és az oldatot nitrogén-atmoszférában keverjük, majd 0 °C-ra hű tjük. Az oldathoz 24,9 ml 1,2 mólos toluolos diizobutil-aluinínium-hidridoldatot adunk és az elegyet 0 °C-on 40 percen át keverjük Ezután 400 ml 2 mólos kénsavat adunk lassan hozzá, az elegyet választó tölcsérbe visszük ál és a rétegeket szétválasztjuk. A vizes fázist kétszer 400 ml etil-acetáttal exti aháljuk és az extraktuinokat a toluolos oldattal egyesítjük. A kapott oldatot 400 ml telített nátriumhidiogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Halványsárga gumi alakjában 8.35 g ( lS)-cisz-3-(formiI-nietil)-1,2,3,4-tetrahidro-5,8-dimetoxi-l ,3-naftalin-diil-benzol-boronátot kapunk. A terméket további tisztítás nélkül alakítjuk tovább. Az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 240 ml tetrahidrofuránban oldjuk és az oldathoz 1,17 g nátrium-bór-hidridet adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 215 ml 2 mólos sósavat csepegtetünk és a képződő elegyet háromszor 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 200 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Halványsárga gumi alakjában 8,38 g (lS)-cisz-l ,2,3,4-tctrahidro-3-(2-hidroxi-etil)- 5,8-dimetoxi-l ,3-naftalin-diil-benzol-boronátot kapunk. A te méket további tisztítás nélkül használjuk fel. Az előző bekezdés szerint kapott terméket 10 ml piridinben oldjuk és 13,2 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd 370 g jeget adunk hozzá. Az elegyet 2 mólos sósavval megsavanyítjuk és háromszor 450 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 300 ml 2 mólos sósavval és 450 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 500 g szilikagélen oszlopkromatografáljuk ás 1:2 térfogatarányú ctil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 5,995 g(lS)-cisz- 3-( 2-ace toxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-5,8-dimetoxi-1,3-naftalin diil-benzol-boronátot kapunk, op.: 94—95 °C. [a]p = +52,9° (c = 0,1%, kloroform). IC ,57 g ammónium-cérium-nitrát és 275 ml víz oldatát 5 perc alatt 5,99 g. az. előző bekezdés szerint előállított benzol-boronát-származék és 275 ml acetonitril oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 percen át keveijük, majd 1,3 liter vízbe öntjük. A kapott elegyet négyszer 370 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített extraktumokat 370 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Világ isbarna olaj alakjában 5,22 g (lS)-cisz-3-{2-acetoxi-e * i!)-l ,2.3,4,5,8-hexahidro-5,8-diox o-l ,3-naftalin-diil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
