195517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glikozidok előállítására
1 195 517 2 (op.: 263-266 °C; [a]** = +298° (c = 0,l %, dioxán), 280 mg reagálatlan dioxo-naftacén kiindulási anyag mellett. b) 1,085 g, az a) bekezdés szerbit előállított vegyületet 9 ml diklór-metán és 825 ml metanol elegyében szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 12,6 ml 0,1 mólos vizes nátrium-hidroxíd-oldatot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 30 percen át keverjük. Ezután addig adunk hozzá jégecetet, míg az oldat vörös színt vesz fel, majd az oldatot vákuumban bcpároljuk. A maradékot 1,25 liter vízzel cldörzsöljük és az elegyet kétszer 300 ml etil-acctáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 200 g szilikagélen történő oszlopkromatografálással és 2 liter diklór-mctánnal, 2 liter 5:95 térfogatarányú aceton/diklór-metán eleggyel és 4 liter 10:90 térfogatarányú ace ton/diklór-metán eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Narancsszínű szilárd anyag alakjában 580 mg (lS)-cisz-l-[(2,3,6-tridezoxi-3-trifiuoracetamido-a-L-arabinohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4,6,ll-hexahidro-3,5,12- trihidroxi-6,ll-dioxo-3-[l(R))-(fenil-karbamoil-oxi)-etil]naftacént kapunk. Op.: 217-220 °C. c) 560 mg, az előző bekezdés szerint előállított terméket 11 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd 90 ml 0,1 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 30 percen át keverjük. Az oldat pH-ját 2 mólos sósavval 8-ra állítjuk be, majd ötször 130 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat 130 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó vörös gumit 16 ml diklór-metán és 2 ml metanol elegyében oldjuk és az oldathoz előbb 3,4 ml 0,25 mólos metanolos sósavat, majd 100 ml dietil-étert adunk. Az elegyet egy éjjelen át 0 °C-on állni hagyjuk, a kiváló terméket szűrjük és vákuumban szárítjuk. Ragyogó narancsszínű szilárd anyag alakjában 250 mg (lS)-cisz-l-[(3-amino-2,3,6-tridezoxia-L-arabinohexopiranozil)-oxi] -1,2,3,4,6,11 - hexahidro- 3,5,12-trihidroxi-6,ll-dioxo-3-[l(R)-(fenil-karbamoil-oxi)etilj-naftacén-hidrokloridot kapunk. Op.: 175—178 °C. [ajp = +271° (c = 0,1%, metanol). 20. példa a) 190 mg fenil-izocianátot 200 mg (lS)-cisz-l-[(2,3,6- tridezoxi-4-0-metil-3-trifluoracetamido-a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4,6,l l-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-3-(2- hidroxi-etil)-6,l 1-dioxo-naftacén és 15 ml piridin oldatához adunk és a reakcióelegyet 60 °C-on 40 percen át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 50 ml diklór-metánban szuszpendáljuk és a szuszpenzióból az oldhatatlan mellékterméket szűréssel eltávolítjuk. A szürletet 30 ml diklór-metánnal hígítjuk és az oldatot kétszer 50 ml 2 mólos sósavval, majd kétszer 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 240 mg narancsszínű gumiszerfí maradékot kapunk, amelyet diklór-metán és dietil-éter elegyébó'l kristályosítunk. Ragyogó vörös színű szilárd anyag alakjában 124 mg (lS)-cisz-l-[(2,3,6-tridezoxi-4- 0- metil-3-trifluorcaetamidb-a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-1,2,3,4,6,1 l-hexahidro-3,5,l2-trihidroxi-6,l l-dioxo-3-[2- (fenil-karbamoil-oxi)-etilj-naftacént kapunk. Op.: 160— 170 °C; [a]p= + 16i° (c —0,05%, dioxán). Az anya- 16 lúgot bepároljuk, a maradékot 20 g szilikagélen oszlopkromatografáljuk és 800 ml diklór-metánnal és 550 ml 5 :95 térfogatarányú aceton/diklór-metán eleggyel eluáljuk. 61 mg további terméket kapunk. b) 108 mg, az a) bekezdés szerint előállított vegyületet 1 ml tetrahidrofuránban oldunk, 15 ml 0,1 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és a keletkező mély bíborszínű oldatot nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten 55 percen át keverjük. Az oldat pH- jáí 0,2 mólos sósavval 8-ra állítjuk be, majd ötször 25 ml diklór-metánnal cxtrnháljuk. Az egyesített extraktumokat kétszer 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszilfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó narancsszínű gumit 2,0 ml diklór-metánban oldjuk és az oldatot 0 °C-ra hűtjük, egymás után 0,63 ml 0,25 mólos metanolos sósavat és 20 ml dictjl-étert adunk hozzá és az elegyet egy éjjelen át 0 °C-on állni hagyjuk. A kiváló terméket szűrjük, 8 ml dictil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ragyogó narancsszínű por alakjában 92 mg (lS)-cisz-l-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-4-0-metil-a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4,6,ll-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,1 l-dioxo-3-[2-(feni!-karbamoil-oxi)-etil]-naftacénhidrokloridot kanunk. Op.: 183—187 °C. la]p= + 1934 (c = 0,05 %, metanol). A kiindulási anyagként felhasznált (lS)-cisz-l-[2,3,6 tridezoxi-4-0-metil-3-trifluoracetamido-ú L-lixohexopiranozil)-oxi]-1,2,3,4,6,11 -hex ahidro-3,5,12-trihidroxi-3-(2- hidroxi-etil)-6,l 1-dioxo-naftacént a következőképpen állíthatjuk elő: (i) 700 mg (lS)-cisz-3-(2-acetoxi-etil)-l,2,3,4,6,llhexahidro-1,3,5,12-tetrahidroxi-6,l 1-dioxo-naftacén és 83 ml tetrahidrofurán oldatához keverés közben, —5 °C- on, nitrogén-atmoszférában 562 mg 2,3,6-tridezoxi-4-0- metil - 3 -trifluorace tamido-a -L - lixohexopiranozil - kloridnsk 13 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát és 733 mg eziist-trifluormetánszulfonátnak 22 ml die til-é terrel képezett oldatát adjuk 7 perc alatt, egymás mellett. A reakcióelegyet további 160 percen át keverjük, majd további 271 mg fenti klór-cukor-származék és 7 ml tetrahidrofurán oldatát és további 370 mg ezüst-trifluormetánszulfonát és 11 ml dietil-éter oldatát adjuk 3 perc alatt hozzá. A reakcióelegyet -5 °C-on további 70 percen át keverjük, majd 500 ml 10%-os nátrium-hidrogénkírbonát-oldat és 350 ml etil-acetát elegyébe öntjük. Az elegyet szűrjük, a szürletet választó tölcsérbe visszük át és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes réteget 80 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat háromszor 500 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A naracsszínfl gumiszerű maradékot 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és 3,25 liter 1:2 térfogatarányú etil-acetát/petroléter (fp.: 60—80 °C) eleggyel, 0,75 liter 1:1 térfogatarányú etil-acetát/petroléter (fp.: 60- 80 °C) eleggyel és 1 liter etil-acetáttal eluáljuk. Ragyogó narancsszínű szilárd anyag alakjában 758 mg (lS)-cisz-3-(2-acctoxi-etil)-l-[(2,3,6-tridezoxi-4-0-metil- 3- trifluorace tamido- a-L -Hx obex opiranozil)-oxi]-1,2,3,4 ,-6,ll-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,l 1-dioxo-naftacént kapunk, op.: 116-120 °C; [a]g*=+ 139,5° (c=0,l%, dioxán) — dietil-éter és petroléter (fp.: 40—60 °C) elégi é bői történő kristályosítás után. (ii) 600 mg, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 65 ml diklór-metán és 65 mi metanol elegyében oldunk, 5,0 ml 0,1 mólos vizes nátrium-hidroxidoídatot adunk hozzá és a keletkező mélybiboisdnö olda-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
