195517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glikozidok előállítására
1 195 517 2 és bepároljuk. A maradékot 500 ml toluolban oldjuk és 4,56 g benzol-bórsavat, 0,16 g p-toluol-szulfonsavat és 0,5 ml jégecetet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában egy éjjelen át keverjük, majd kétszer 100 ml 10%-os kálium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 9,5 g színtelen olaj marad vissza. A kapott nyersterméket 100 ml dietil-éterben oldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Szűrés után fehér kristályok alakjában 4,07 g(lS)-cisz-3-[l(R)(acc toxi)-etil]-1,2,3,4-tctrahidro-5,8-dimctoxi-l,3-naftacén-diil-benzol-boronátot kapunk. Op.: 176-179 °C; [a]p = +65,5° (c=0,l%, kloroform). Az anyalúgokat 20 ml-re bepároljuk és 2,10 g második generációt kapunk. A második anyalúg bepárlásakor 3,4 g maradékot nyerünk, amelyet oszlopkromatográfiás úton, majd frakciónál t kristályosítással részlegesen szétválasztunk. Fehér kristályok alakjában (lS)-cisz-3-[(lS)-(acetoxi)-etil]l,2,3,4-tetrahidro-5,8-dimetoxi-l,3-naftacén-diil-benzolboronátot kapunk. A fehér kristályok 148—149 °C-on olvadnak. [a]p = +22,8° (c =0,1%, kloroform). 11,94 g ammónium-cérium-nitrát és 200 ml víz oldatát 5 perc alatt keverés közben 4,32 g, az előző bekezdés szerint előállított (lS)-cisz-3-[(lR)-(acetoxi)-etil]-l,2,3,4- tetrahidro-5,8-dimetoxi-l,3-naftacén-diil-benzol-boronát és 200 ml acetonitril oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 5 percen át keverjük, majd 1 liter vízbe öntjük. A kapott elegyet négyszer 270 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített éxtraktumokat 270 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Sárga olaj alakjában (lS)-cisz-3- [(lR)-(acetoxi)-etil]-l,2,3,4,5,8-hexahidro-5,8-dioxo-l,3- naftalin-diil-benzol-boronátot kapunk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. 2,40 g transz-l,2-diacetoxi-l,2-dihidro-bcnzocciklobutánt az előző bekezdés szerint előállított benzolboronát és 214 ml xilol oldatához adunk és az elegyet 140 °C-on nitrogén-atmoszférában 3 órán át keverjük. Az oldatot lehűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó sárga kristályos anyagot dietiiéterrel mossuk és szűrjük. Sárga kristályok alakjában 3,6 g (lS)-cisz-3-[(lR)-(acetoxi)-etil]-l,2,3,4,5,12-hexahidro-5,12-dioxo-1,3-naftacén- diil-benzol-boronátot kapunk, op.: 175—184 °C. [ajp = +147,5° (c = 0,1 %, kloroform). 3,6 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 175 ml vízmentes piridin és 90 ml ecetsavanhidrid elegyében oldunk. Az oldathoz 175 mg 10%-os palládiumszén katalizátort adunk és.az elegyet szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük és a szűrőlepényt diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szűrje teket bepároljuk és a maradékot 50 ml dictil-éterrcl eldörzsöljük és szűrjük. Halványbarna szilárd anyag alakjában 3,71 g ( IS)-cisz-5,12-diacetoxi -3-[( 1 R)-acetoxi)-eti!]-1,2,3,4 -tetrahidro-1,3-naftacén-diil-benzol-boronátot kapunk, op.: 256—259 C. Az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 216 ml jégecet és 68 ml ecetsavanhidrid elegyében oldjuk. Az oldathoz 2;88 g finoman elporított króm-trioxidot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az elegyet 620 ml vízbe öntjük, a keletkező szuszpenziót négyszer 320 ml diklór-metánnal extraháijuk, az egyesített extraktumokat négyszer 450 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és beparoljuk. A maradékot 50 ml dietil-éterrel eldörzsöljük és szűrjük. Halványsárga szilárd anyag alakjában 1,77 g ( IS)-cisz-5,12-diaeetoxi-3-[(lR)-(acctoxi)-ctil]-l,2,3,4,-6,1 l-hexahidro-6,1 l-dioxo-l,3-naftacén-diil-benzol-boronátot kapunk, op.: 221—223,5 °C. Az előző bekezdés szerint előállított vegyületnek 340 ml diklór-metánnal képezett oldatát —78 °C-ra hűtjük, majd 7 g bór-triklorid és 28 ml diklór-metán oldatát adjuk hozzá és az elegyet keverés közben 2,5 óra alatt 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni. Az elegyet 340 ml jéghideg 2 mólos sósavba öntjük és a rétegeket elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 280 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves oldatokat kétszer 250 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Vörös szilárd anyag alakjában 1,7 g nyers (lS)-cisz-3- l(lR)-(acctoxi)-e(il]-l ,2,3,4,6,1 l-hcxahidro-5,12-dihidro.'.i-6,l l-dioxo-l,3-naftacén-diil-benzol-boronátot kapu ík. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. 1,2 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 120 ml diklór-metán és 120 ml metanol elegyében oldunk. Az oldathoz 48 ml 0,1 mólos vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk és a keletkező mélybíborszínű oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át forraljuk. Az elegyet hűlni hagyjuk és addig adunk hozzá jégecetet, amíg az oldat ragyogó vörös színt vesz fel Az oldatot 480 ml vízbe öntjük és az elegyet kétszer 240 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 360 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrinn-szulfát felelt szárítjuk és bcpároljuk. 0,70 g ( 1S)cisz -1,2,3,4,6,11 -hexahidro-5,12-dihidroxi-3-[ 1 (R)-(hidroxi) - e til ] -6,11 - dioxi -1,3 -n aftacén -diil - b enzol-boroná tot kapunk. A kapott vörös gumiszerű terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. 19. példa a) 489 mg (lS)-cisz-l,2,3,4,6,ll-hexahidro-l,3,5,12- tet ahidroxi-6,1 l-dioxo-3-[l(R)-(fenil-karbamoil-oxi)etil]-naftacén és 50 ml tetrahidrofurán oldatát —2 °C-on nit ogén-atmoszférábnn keverjük és 492 mg 2,3,6-tridezoxi-4-0-(p-nitro-benzoil)-3-trinuoracetamido-a-L-arabinohex opiranozil-kloridnak 12 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát és 282 mg ezüst-triíluormetánszulfonátnak 8 ni dietil-éterrel képezett oldatát adjuk 1 óra alatt egymás mellett hozzá. Az elegyet további 2 órán át —2 °C-on keveijük, majd további 247 mg fenti klórcukor-származék és 12 ml tetrahidrofurán oldatát és 141 mg ezüst-trifluormetánszulfonát és 4 ml dietil-éter oldatát adjuk 40 perc alatt hozzá. A reakcióelegyet —2 °C-on további 30 percen át keveijük, majd 260 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 125 ml etilaceiát elegyébe öntjük. Az elegyet szüljük, a szürletet választótölcsérbc visszük ál és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves réteget kétszer 350 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket 75 g szilikagélen történő oszlopkromatografálással és 800 ml 1:2 térfogatarányú etil-acetát/petroléte< (fp.: 60-80 °C) eleggyel és 150 ml 1:1 térfogatára lyú etil-acetát/petroléter (fp.: 60—80 °C) eleggyel végzett eluálássa! tisztítjuk. Narancsszínű kristályok alakjában 360 mg (lS)-cisz-l-[(2,3,6-tridezoxi-3-trífluoracetam do-4-0-(p-nitro-benzoil)-a-L-arabinohexopiranozil)oxi]-l,2,3,4,6,l l-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,l 1-dioxo- 3-( (R)-(fenil-karbamoil-oxi)-etil]-naftacént kapunk, 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
