195517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glikozidok előállítására
1 195 517 2 op.: 198—204 °C; [a]p = 0° (c = 0,1 %, dioxán) diklórmetános kristályosítás után. b) 690 mg, az a) bekezdés szerint előállított vegyületet 5 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot 525 ml metanollal hígítjuk. A kapott oldatot 0 °C-ra hú'tjük és 8,5 ml 0,1 mólos vizes nátriuin-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A mély bíborszíntí elegyet 0 °C-on 30 percen át keverjük, majd addig csepegtetünk hozzá jégecetet, míg az oldat ragyogó vörös színt vesz fel. Az oldatot vákuumban kb. 100 ml-re bepároljuk, majd 900 ml vízbe öntjük és kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 125 g szilikagélen történő oszlopkromatografálással és 1,5 liter diklór-metánnal, 1 liter 5 :95 térfogatarányú aceton/diklór-metán eleggyel és 1 liter 10 :90 térfogatarányú aceton/diklór-metán eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Ragyogó vörös színű szilárd anyag alakjában 240 mg (lS)-cisz-l-[(2,3,6-tridezoxi-3-trifluoracetmido-a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4,6,l l-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,1 l-dioxo-3-[l(R)-(fenil-karbamoil-oxi)-etil]-naftacént kapunk, op.: 158—162 °C. [a]p=+216° (c = 0,1 %, dioxán). c) 350 mg, a b) bekezdés szerint előállított vegyület és 7 ml tetrahidrofurán oldatát 55 ml 0,1 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk és a mélybíborszínű elegyet szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 30 percen át keverjük. Az oldat pH-ját 5 mólos sósavval 8-ra állítjuk be és az elegyet ötször 80 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 80 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A vörös gumiszerű maradékot 10 ml diklórmetán és I ml metanol elegyében okijuk, 2,1 ml 0,25 mólos metanolos sósavat, majd 63 ml dietil-étert adunk hozzá. Az elegyet 0 °C-on egy éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló terméket szűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ragyogó narancsszínű por alakjában 215 mg (iS)-cisz-l-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-ói- L- lixohexopiranozil)-oxi]-1,2,3,4,6,11 -hexahidro-3,5,12- trihidroxi-6,1 l-dioxo-3-[l(R)-(feniI-karbamoil-oxi)-etíl]naftacén-hidrokloridot kapunk, op.: 168-171 °C. [a]0=+217° (c = 0,1 %, metanol). A kiindulási anyagként felhasznált (lS)-cisz-l,2,3,4,-6,11-hexahidro-l ,3,5,12-tetrahidroxi-6,1 l-dioxo-3-[l(R)(fenil-karbamoil-oxi)-etilj-naftacént a következőképpen állíthatjuk elő: (i) 0,70 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,ll-hexahidro-5,12-dihidroxi - 3-[ 1(R) - (hidroxi) -etil] - 6,11 - dioxo-1,3-naftacéndiil-benzol-boronátot 80 ml piridinben oldunk és 510 mg fenil-izocianátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 60 °C-on 3 órán át melegítjük, lehűtjük és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 16 ml diklór-metánban felvesszük, a kevés oldhatatlan színtelen anyagot kiszűrjük és a szürletet 144 ml diklór-metánnal hígítjuk. A kapott oldatot 80 ml 2 mólos sósavval és 80 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk ás bepároljuk. Vörös szilárd anyag alakjában 900 mg (lS)-cisz-l,2,3,4,6,llhexahidro-5,12-dihidroxi-6,l l-dioxo-3-[l(R)-(fenÜ-karbamoil)-oxi)-etil]-l,3-naftacén-diil-bcnzol-boronátot kapunk. A termékei további tisztítás nélkül használjuk fel. (ii) Az (i) bekezdés szerint előállított benzol-boronátszármazékot 70 ml diklór-metán, 13 ml 2-metil-2,4- pentán-diol és 3,5 ml jégécet elegyében oldjuk. Az oldatot 2,5 órán át visszafolyttá hűtő alkalmazása mellett, forraljuk, majd lehűtjük, négyszer 170 ml vízzel mossuk, 14 vízmentes nátrium-szulfát felett szárijuk és bepároljuk. A maradékot 20 m! dietil-éterrel cldörzsöljük és szűrjük. Vörös kristályok alakjában 610 mg (lS)-cisz-1,2,3,4,6,- 11 hexahidro-l,3,5,12-tetrahidroxi-6,l l-dioxo-3-[(l(R)(fenil-karbamoil-oxi)-etíl]-naftacént kapunk, op.: 229,5— 234 °C. [aß0 = + 205° (c = 0,1 %, dioxán). Az (i) bekezdés szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (IS)-cisz-l,2,3,4,6,1 l-hexahidro-5,12-dihid roxi-3-t 1(R)-(hidroxi)-etil]-6,11-dioxo-1,3-naftacéndii-benzol-boronátot a következőképpen állítjuk elő. 10,0 g (S)-3'-acetil-l',2',3',4'-tetrahidro-3'-hidroxi- 5\3'-dimetoxi-spiro[l,3-ditioián-2,l'-naftalin]-t 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot -78 °C ra hűljük és 1,12 g lítium-alumínium-hidrid 75 ml dietil-éterrel képezett oldatát adjuk néhány perc alatt hozzá. Az elegyet —78 °C-on nitrogén-atmoszférában 30 percen át keverjük, majd további 1,12 g lítium-alumínium-hidrid 75 ml dietil-éterrel képezett oldatát adjuk hezzá összesen 45 perc reakcióidő eltelte után 250 ml 2 mólos sósavat adunk óvatosan hozzá, majd 750 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet háromszor 600 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített extraktumokat 3G0 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Színtelen gumi alakjában (3S)-r,2',3',4'-tetrahidro-3'-hidroxi-3'-[l-(hidroxi)-etil]S'S’-dimetoxi-spirotl,3-dítiolán-2,l,-naftalin]-t kapunk. A termék izomerek keverékéből áll és további tisztítás nétkül felhasználható. Az előző bekezdés szerint kapott terméket 100 ml piridinben oldjuk és az oldathoz 15 ml ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 200 g jeget és 200 ml 6 mólos sósarat adunk hozzá. Az elegyet háromszor 200 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített extraktumokat 200 ml 2 mólos sósavval és 200 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Színtelen gumi alakjában 11,6 g (3 S)-3,-[l (acetoxi)etil]-l,2,3,4-tetrahidro-3'-hidroxi-5',8-dimetoxi-spiro(l,3- ditiolán-2,l'-naftalinj-t kapunk. A kapott termék izomerek keverékéből áll és további tisztítás nélkül felhasználható. Az előző bekezdés szerint előállított terméket 115 ml tetrahidrofuránban oldjuk és az oldatot 10 perc alatt keverés közben 36,7 g higany-oxidnak és 36,7 ghiganykloridnak 1,15 liter metanol és 100 ml víz eiegyével képezett szuszpenziójához adjuk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 105 percen át kevetjük, majd vákuumban térfogatának kb. felére bepároljuk. A kapott elegyet 1,57 liter diklór-metánnal hígítjuk és szűrjük. A szürletet háromszor 1 liter vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 8,2 g (3S)-3-[l-(acetoxi)-etií]-l,2,3,4-tetrahidro-3- li!droxi-5,8-dinietoxi-l-oxo-naftalint kapunk. A termék az izomerek keverékéből áll és további tisztítás nélkül felhasználható. Az előző bekezdés szerint előállított terméket 425 ml. tetrahidrofuránban oldjuk és 1,9 g nátrium-bór-hidridcl adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten nitrogénaimoszférában 2 órán át keverjük, majd további 1,9 mg nítriurh-bór-hidridet adunk hozzá és a keverést további 1 órán át folytatjuk. Az elegyhez folyamatosan 160 ml 2 mólos sósavat adunk és háromszor 160 ml diklórn etánnai extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 59 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
