195517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glikozidok előállítására
1 195 517 2 6,1 l-hexahidro-3,5,12-trihídroxi-6,l 1-diox o-3-[[2-(propilkarbamoil)-etil]-karbamoil-oxi]-metil-naltacént kapunk. Op.: 127—136 °C (bomlás). [a]TM= +133,3 (c = 0,05 %, dioxán). c) Az előző b) bekezdés szerint előállított vegyületet az 1. példa c) bekezdése szerinti eljárással reagáltatjuk. Narancsvörös por alakjában (lS)-cisz-l-[(3-amino-2,3,6- tridezoxi-a -L- lixohexopiranozil)- oxi]-1,2,3,4,6,11 -hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,l l-dioxo-3-[[2-(propil-karbamoil) -etil] -karbamoil -oxi] - metil - naf tacén -hidrokloridot kapunk. Op.: 152-162 °C (bomlás). Wd = +169,5° (c = 0,05%, metanol). A kiindulási anyagként felhasznált(lS)-cisz-l,2,3,4,-6,11-hexahidro-1,3,5,12-tetrahidroxi-6,1 )-dioxo-3-[[2- (propil-karbamoil)-ctil]-karbamoil-oxi1-mctil-naftacént a következőképpen állíthatjuk elő: (i) 0,2 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,l l-hexahidro-1,3,5,12- tetrahidroxi-3-[[2-(metoxikarbonil)-etil]-karbamoil-oxi]metil-6,11-dioxo-naftacén, 0,05 g benzol-bórsav, 60 ml tetrahidrofurán és 4 csepp jégecet elegyét 80 °C-on 2 órán át melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékhoz (8 ml) 32 ml 0,1 mólos vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd tömény sósav becsepegtetésével pH = 2 értékre savanyítjuk. Az elegyet 200 ml vízzel hígítjuk és a terméket előbb 100 ml, majd 50 ml n-butanollal extraháljuk. Az n-butanolos extraktumokat egyesítjük és bepároljuk. A vörös kristályos maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és szűrjük. Narancsszínű por alakjában 0,2 g (lS)-cisz-3-[(2-karboxi-etil)-karbamoiloxi]-metil-1,2,3,4,6,11 -hexahidro-5,12- dihidroxi-6,11-dioxo-1,3-naftacén-dii!-benzol-boronátot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. (ii) 0,2 g, az (i) bekezdés szerint előállított vegyületet 44 ml diklór-metánban szuszpendáluhk, majd 0,2 g oxalil-kloridot és 2 csepp dimetil-formamidot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten a nedvesség kizárása mellett 2 órán át keverjük. A keletkező vörös oldatot 0 °C-ra hűtjük és 0,4 g n-propil-amint adunk hozzá. Az oldatot 2,5 óra elteltével 100 ml diklórmetánnal hígítjuk, majd a keletkező oldatot előbb 50 ml 10%-os sósavval, majd 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és 20 ml-re bepároljuk. A maradékhoz 2 ml 2-metil-2,4-pentán-diolt és 5 csepp jégecetet adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 52 órán át állni hagyjuk, majd 100 ml diklör-metánnal hígítjuk, négyszer 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A vörös kristályos maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Narancsvörös kristályok alakjában 0,14 g (lS)-cisz-l ,2,3,4,6,11-hexahidrol,3,5,12-tetra-hidroxi-6,ll-dioxo-3-[[2-(propil-karbamoil)etil]-karbamoil-oxi]-metil-naftacént kapunk. Op.: 120- 125 °C. la]“ = +86,9° (c = 0,05 %, dioxán). 17. példa a) 0,5 g (1S)-cisz-l,2,3,4,6,l l-hexahidio-1,3,5,12- tetrahídroxi-6,1 l-dioxo-3-[[2-(propil-karbamoiI)-etil]-karbamoil-oxi]-metil-naftacént 30 ml vízmentes tetrahidrofurán és 15 ml dioxán elegyében oldunk, majd az oldatot a 8. példa a) bekezdésében leírt módon összesen 1,0 g 2,3,6-tridezoxi-4-0-(p-nitro-benzoil)-3-trifluoracetamidoa-L-arabinohexopiranozí5-klori<ícal reagáltatjuk. Sziiika-géíc n történő kromatografálás és etii-acetáttal, majd 5% metanolt tartalmazó etil-aceláttal végzett eluálás után 0,165 g átalakulatlan dioxo-naftacén kiindulási anyag mellett 0,173 g keveréket kapunk, amely (lS)-cisz-l[(2,3,6-tridezoxi-3-trifluoracetamido-4-0-(p-nitro-benzoü) -a -L - arabinohexopiranozil) - oxi] -1,2,3,4,6,11-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,l l-dioxo-3-[[2-(propil-karbamoil)-etil]-karbainoil-oxi]-metil-naftacénből és a megfelelő ß-izomerbol áll. b) Az előző a) bekezdés szerint előállított glükozidkeveréket az 1. példa b) módszere szerinti eljárással a megfelelő hidroxi-glükozidok keverékévé alakítjuk. A keveréket szilikagélen történő kromatografálással ésetilacctátos cluálással választjuk szét. Narancsszínű kristályok alakjában (lS)-cisz.-l-[(2,3,6-tride/.oxi-3-trifluoracetamido-a-L-arabinohexipiranozil)-oxiJ-'l,2,3,4,6,l 1-hexahidro - 3,5,12 - trihidroxi -6,11- dioxo-3 -[[2-(propil-karba - mcil)-etil]-karbamoil-oxi]-metil-naftacént [op.: 232— 235 °C, bomlás; [«]“= +186,0° (c=0,05%, dioxán)] és narancsszínű kristályok alakjában (lS)-cisz.-l-[(2,3,6- tridezoxi-3-trinuoracctamido-|3-L-arabinohexopiranozil)ox]-l ,2,3,4,6,11 -hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,l 1-dioxo- 3-[[2-(propil-karbamoil)-etil]-karbamoil-oxi]-metil-naftacéi.t [Op.: 200-209 °C. bomlás. [a]“ = + 202° (c = 0,05 %, dioxán)] kapunk. c) Az előző b) bekezdés szerint kapott d-glükozidot az 1. példa c) bekezdésében leírtak szerint reagáltatjuk. Narancsvörös por alakjában (lS)-cisz-l-[(3-amino-2,3,6- tridezoxi-d-L-arabinohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4,6,llhe íahidro -3,5,12-trihidroxi-6,1 l-dioxo-3-[[2-(propil-karbamoil)-etil]-karbamoil-oxi]-metil-naftacén-hidrokloridot kanunk. Op.: 158-165 °C (bomlás). [aln = + 198,8° (c == 0,05%. metanol). 18. példa a) 690 mg (lS)-cisz-l,2,3,4,6,ll-hexahidro-l,3,5,12- teriahidroxi-6,1 l-dioxo-3-[ 1(R) (fenil-karbamoil-oxi)etil]-naftacén és 69 ml tetrahidrofurán oldatát nitrogénatmoszférában —2 °C-on keverjük, majd 698 mg 2,3,6- tridezoxi - 4 -0-(p - nitro - benzoil)-3 -trifluorace tamido-a-L- lixohexopiranozil-kloridnak 11,5 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát és 614 mg ezüst-trifluormetánszulfonátnak 19 ml dietil-éterrel képezett oldatát adjuk 1 óra alatt egyidejűleg hozzá. A rcakcióclcgyct további 1 órán át -2 °C-on keverjük, majd 698 mg fenti klór-cukorszínnazék és 11,5 ml tetrahidrofurán oldatát és további 614 mg ezüst-trifluormetánszulfonát és 19 ml dietil-éter oldatát adjuk hozzá 30 perc alatt. Az elegyet —2 °C-on, 2,5 órán át keverjük, majd 365 ml 10%-os káliumhidrogén-karbonát-oldat és 154 ml etil-acetát elegyébe öl tjük. Az elegyet szűrjük, a szürletct választótölcsérbe visszük át és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves extraktumot kétszer 518 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó vörös olajat 200 g szilikagélen történő kromatografáláss;l és 1,4 liter 1 :2 térfogatarányű etil-acetát/pctroléter (fp. : 60-80 °C) clcggyc! és 300 ml 2:1 térfogatarányű e ii-acetát/pelrolétcr (fp.: 60-80 °C) eleggyel végzett e'málással tisztítjuk. Ragyogó narancsszínű kristályok a akjában 710 mg(lS)-cisz-l-[(2,3,6-tridezoxi-3-trifluoraeetamido-4-0-(p-nitro-benzoil)-a-L-lixohexopiranozil)o<i]-í,2,3,4,6,l l-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,ll-dioxo- 3 -[ 1 (R) - (t enil - ka rbamoil - oxi) - etil] - naftacént kapunk, 13 5 10 15 20 25 30 35 40 ♦5 50 55 60 65
