195517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glikozidok előállítására
1 195 517 2 n-butanolos extraktumokat háromszor 200 ml desztillált vízzel mossuk, majd az n-butanolos fázist vákuumban bepároljuk. A narancsszínű szilárd maradékot 25 ml metanolban szuszpendáljuk és 2,5 ml 0,175 mólos metanolos sósavat adunk hozzá. A szilárd anyag nagy részének feloldódása után az oldatot szűrjük és a szürletet 15 ml-re bepároljuk. Ezután rázogatás közben 250 ml vízmentes dietil-étert adunk hozzá, a kiváló terméket szűrjük és vákuumban szárítjuk. Narancsvörös kristályok alakjában 0,25 g (lS)-cisz-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-o:L-lixohexopiranozil)öxi]-3-[(2-karboxi-eti!)-karbamoiioxi]-mctiI-l ,2,3,4,ó, 1 J-hcxahidro-3,5,12-trihidroxi-6,11 - dioxo-naftacén-hidrokloridot kapunk. Op.: 155—163 °C (bomlás). [c*]q = +125,6° (c = 0,05 %, metanol). A kiindulási anyagként felhasznált (lS)-cisz-l,2,3,4,-6,1 l-hexahidro-l,3,5,12-tetrahidroxi-3-[[2-(metoxikarboni))-eti]]-karbamoi!-oxi]-metil-6,11-dioxo-naftacént a következőképpen állíthatjuk elő: 1,0 g (lS)-cisz-l ,2,3,4,6,1 l-hexahidro-5,12-dihidroxi- 3-(hidroxi-metil)-6,l 1-dioxo-l ,3-naftacén-diil-benzolboronát és 0,88 g 3-izocianato-propionsav-metilészter 12 ml vízmentes piridinnel képzett oldatát szobahőmérsékleten 4 napon át keverjük. A piridint vákuumban ledesztilláljuk és a vörös maradékot 60 ml diklór-metánban, 1,33 ml 2-metil-2,4-pentán-diolban és 0,66 ml jégecetben oldjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 40 órán át keverjük, majd az oldatot 500 ml diklór-metánna! hígítjuk, négyszer 150 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A vörös kristályos maradékot dictil-éterrel eldörzsöljük. Narancsvörös kristályok alakjában 0,84 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,11- hcxahidro-1,3,5,12;tetrahidroxi-3-[l2-(metoxik3rbonil)etil]-karbamoil-oxi]-metil-6,l 1-dioxo-naftacént kapunk. Op.: 146-149 °C. [a]p = +113,9° (c = 0,05 %, dioxán). 14. példa a) 0,526 g(lS)-cisz-l,2,3,4,6,ll-hexahidro-l,3,5,12- tetrahidroxi-3-[[2-(metoxikarbonil)-etil]-karbamoil-oxi]metil-6,11-dioxo-naftacént és 0,9 g 3-(klór-acetamido)- 2,3,6 - tridezox i-4-0-{ p-nitro-benzoil)-a-L -lix ohex opiranozil-kloridot az 1. példa a) bekezdésében leírt módon reagáltatunk. Kromatografálás után 0,146 g reagálatlan kiindulási dioxo-naftacén-vegyület mellett 0,355 g (1S)cisz-3-[[3-(klór-acetamido) -2,3,6-tridézoxi-4-0-(p-nitrobenzoil) - a -L - lix ohexopiranozil] -oxi] -1,2,3,4,6,11 - hexa - hidro-3,5,12-tridezoxi-3-([2-(metoxikarboni!)-etill-karbamoil-oxij-metil-6,11-dioxo-naftacént kapunk, további tisztítás nélkül felhasználható narancsszínű por alakjában. b) 0,35 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet az 1. példa b) bekezdésében leírt módon reagáltatunk. Narancsszínű por alakjában 0,177 g (lS)-cisz-l[^-(klór-acetamidoj^^.ó-tndezoxi-a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-l ,2,3,4,6,11-hexahidro-3,5,l2-trihidroxi-3-ll2- (metoxikarbonil) - etil] -karbamoil -oxi] -metil - 6,11 -dioxonaftacént kapunk. Op.: 135-145 °C. [a]p° >'= +135,9° (c = 0,05 %, dioxán). c) 0,1 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 50 mg tio-karbamidot tartalmazó 100 ml etanolban szuszpendálunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 26 órán át forraljuk, majd lehűtjük és az 12 oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml vízben oldjuk és a pH-t sósavval 3-ra állítjuk be. Az oldatot háromszor 50 ml diklór-metánnal extraháljuk és az ex traktumot elöntjük. A vizes fázist híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd háromszor 50 ml, 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal extrahatjuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 20 ml metanolban oldjuk és az oldatot szűrjük. A szürletet 1 ml 0,175 mólos metanolos sósavval kezeljük, majd 250 ml dicíil étert és 100 ml n-hexánt adunk hozzá. A kiváló terméket szűrjük és vákuumban szárítjuk. 57 mg ( i S)-cisz -[(3 - amino - 2,3,6 - tridezoxi-a-L-lixohexopiranozil) - oxi] -1,2,3,4,6,11 - hexahidro-3,5,12-trihidroxi-3-][ 2 - (metoxikarbonil)-etilj-karb2moil-oxi]-metil-6,l 1-dioxon iftacén-hidrokloridot kapunk, 145—150 °C-on, bomlás közben olvadó narancsszínű por alakjában. [a]p° = +146,8° (c = 0,05 %, metanol). 15. példa 10 mg (lS)-cisz-l(3-amino-2,3,6-trldezoxl-a-L-lixoh :x opiranoz.il)- oxi] -3-[(2 -karboxi -etil) -karbamoil - oxi] - mctil-1,2,3,4,6,11 -hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,11 -dioxon jftacén-hidrokloridot 5 ml metanolban oldunk és 0,5 ml 0,175 mólos metanolos sósavat adunk hozzá. Az oldatot sötétben 4 °C-on 48 órán át állni hagyjuk, majd SOVnl v zbe öntjük. A savas vizes oldatot kétszer 20 ml diklórmetánnal extraháljuk és az extraktumokat elöntjük. A vizes oldatot nátrimn-hidrogén-karbonát hozzáadásává! semlegesítjük, majd háromszor 30 ml, íÖ% metanolt tartalmazó diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A vörös maradékot 2 ml metanolban eldjuk és szűrjük. A szőriéihez 0,1 ml 0,175 mólos metanolos sósavat adunk, majd 25 ml dietil-étert és (0 ml n hexánt adagolunk be. A kiváló terméket szűrjük és vákuumban szárítjuk. Narancsszínű por alakjában 6 mg ( lS)-cisz-l-[(3-atnino-2,3,6-tridezoxi-a-L-lix ohexopiranozil)-oxi]-1,2,3,4,6,11-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-3-[[2- ( uetoxikarbonil)-etil]-karbamoil-oxi]-meti!-6,l 1-dioxoraftacén-hidrokloridot kapunk. A termék a 14. példa szerint előállított vegyülettel azonos. 16. példa a) 0,405 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,ll-hexahidro-l,3,5,12- tetrahidroxi-6,11 dioxo-3-[[2-(propi!-karbamoii)-etilj-karfamoil-oxij-metil-naftacénnek 25 ml tetrahidrofurán és 15 ml dioxán elegyéve! képezett oldatát 0,7 g 2,3,6-tridezoxi-4-0-(p-nitro-benzoil)-3-trifluoracetamido-a-L-lixo- 1 exopiranozil-kloriddal reagáltatjuk az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással. Kromatografálás után 0,12 g reagálatlan dioxo-naftacén kiindulási anyag mellett 0,291 g (lS)-cisz-l-[(2,3,6-tridezoxi-3-trifhiorrcctamklo-4-0-(p-nitro-bcuzoil)-a-L-lixoliexopiranozil)oxi]-l,2,3,4,6,l l-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,ll-dioxo 3-[[2-(propil-karbamoil)-etil]-karbamoil-oxi]-metil naftaként kapunk, narancsvörös színű gumi alakjában. b) Az előző a) bekezdés szerint előállított vegyületet az 1. példa b) bekezdése szerinti eljárással reagáltatjuk. Narancsszínű por alakjában (lS)-cisz-l-[(2,3,6-tridezoxi- 3-triíluoracetamido-a-L-líxohexopiranozíÍ)-oxí]-l, 2,3.4,-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
