195517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glikozidok előállítására
1 195 5 ! 7 2 Találmányunk új antraciklin-glikozidok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek — a képletben R jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport; adott esetben nitrocsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport; a fenil-gyűrűn adott esetben nitrohelyettesítőt hordozó fenil-(l-~4 szénatomos alkil)csoport; tienil- vagy piridilcsoport; vagy valamely (a^ vagy.(b) általános képletű csoport; ahol R jelentése hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxivagy 1-5 szénatomos alkil-amino-csoport; n értéke 1,2, 3 vagy 4; n' értéke 2, 3,4, 5 vagy 6; X jelentése (i), (ii) vagy (iii) képletű csoport; R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy R1 és R2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi: vagy benzil-oxi-csoportot képvisel — gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sói előállítására. . A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen - önmagában vagy kombinációkban, mint pl. fenil-(kis szénatomszámú alkil)- vagy kis szénatomszámú alkil-amino-csoportban - egyenes- vagy elágazóláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, tercierbutil-csoport stb.). A helyettesített fenilcsoport pl. p-tolil-, p-metoxí-fenil-, m-hidroxi-fenil-, o-nitro-fenil-, p-nitro-fenil-, p-klór-fcnil- vagy 2,4-diklór-fcnil-csoport stb. lehet. A lénil-fkis szénntomszámú alkil)-csopot tok példáiként a benzil-, p-klór-benzil- és 2-fenil-etil-csoportot említjük meg. A „kis szénatomszámú alkoxicsoport” kifejezésen a fenti meghatározásnak megfelelő kis szénatomszámú alkilcsoportokat tartalmazó kis szénatomszámú alkil-éter-csoportok értendők (pl. metoxh etoxi-, n-propoxi-, izopropoxiesoport stb.). A kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, pi. metil-amino-, etil-amino-, n-prOpil-amino-csoport stb. lehet. A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben R jelentése kis szénatomszámú alkil-, adott esetben a megadott módon helyettesített fcnil- vagy fcnil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport vagy tienil- vagy piridilcsoport vagy (a) általános képletű csoport és R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy R1 és R2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxil- vagy metoxiesoportot képvisel. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik az R helyén fenilcsoportot tartalmazó származékok. Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói, amelyekben R1 és R2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxilcsoportot jelent. Előnyösek továbbá az X helyén (i) vagy (ii) képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek. Az (l) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: (lS)-cisz-l-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4,6-1 l-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,l 1- dioxi-3-(fenil-karbamoil-oxi)-metil-naftacén; (lS)-cisz-l-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-a-L-arabinohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4,6,ll-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6.1 l-dioxo-3-(fenil-karbamoil-oxi)-metil-naftacén; (lS)-cisz-l-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4,6,l l-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,lldioxo-3-[l(R)-fenil-karbamoil-oxi)-etil]-naftacén; (lS)-cisz-l-t(3-amino-2,3,6-tridezoxi-a-L-arabinohexopirnnozil)-oxij -1,2,3,4,6,1 1-licxahidro-3,5,12-trihidroxi-6.1 l-dioxo-3-[ l(R)-fenil-karbamoil-oxi)-etil]-naftacén. Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös képviselői az alábbi származékok: (lS)-cisz-l-f(3-amino-2,3,6-tridezoxi-«-L-lixohexopiranozil)-oxi]-3-(4-klór-fcnil-karbamoil-oxi)-metil-l,2,3,-4.6.1 l-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,l 1-dioxo-naftacén; (lS)-cisz,-l-l(3-amino-2,3,6-tridczoxi-a-L-llxohexopira-nozil)-oxi]-3-(4-nitrc-fenii-karbamoil-oxi)-metil-l,2,3,4,-6.1 l-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,l 1-dioxo-naftacén; (lS)-cisz-l-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-a-L-lixohexopiranozil) - oxi] -3-(4-metoxi-fenil-karbamoil-oxi)-metil-1,2,3,-4.6.11 -hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,11-dioxo-naftacén; (lS)-cisz-l-l(3-anúno-2,3,6-tvidezoxi-a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-3-(3-hidroxi-fenil-karbamoil-oxi)-metil-l,2,3,-4.6.1 l-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,11-dioxo-naftacén; (lS)-cisz-l-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-o:-L-lixohexopira-nozil)-oxi] -3-(metil-karbamoil-oxi)-metil-l,2,3,4,6,llhexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,ll-dioxo-naftacén; (lS)-cisz-l-[(3-amino-2,3,6-trizedoxi-a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-3-(2-tienil-karbamoil-oxi)-metil-l ,2,3,4,6,11- hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,11-dioxo-naftacén; (IS)- cisz -1 -[(3 -amino -2,3,4,6 -tetradezoxi -a -L- treohexopiranozil)-oxi]-l ,2,3,4,6,1 l-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,11 -dioxo-3-(fenil-karbamoil-oxi)-metil-naftacén; (IS) -cisz-l -[(3-amino-2,3,4,6-tetrndezoxi-a-L-treohexopir:mo/!l)-oxi|-1,2,3,4,6,1 l-hexahidro-3,5,12-trlhidroxi-6,ll-dioxo-3-(3-piridi!-karbamoil-oxi)-metil-naftacén; (lS)-cisz-l-[(3-amino-2,3,6-tridezoxh4-0-metil-a-L- lixohexopiranozil)-oxi]-3-(benzil-karbamoil-oxi)-metil-1.2.3.4.6.1 l-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,l 1-dioxo-. naftacén; (lS)-cisz-l-[(3-amino-2,3,6-tridezox:i-a-L-lixohexapira-nozil)-oxi]-3-[(2-karboxi-etil)-karbamoil-oxi]-metil-l,2,3,-4.6.11 -hex aliidro -3,5,12 - trihidroxi-6,11 -dioxo-naftacén ; (lS)-cisz-l-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4,6,l l-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-3-[[2- (metoxikarbonil)-etíl]-karbamoil-oxi]-metil-6,l 1-dioxonaftacén; (1 S)-cisz-1-1(3 -am ino-2,3,6-tridezoxi-a-L-iixohexopiranozil)-oxi] -1,2,3,4,6,11 -hex ahidro-3,5,12-trihidroxi-6,11 - dioxo-3-[[2-(propil-karbamoil)-etil]-karbamoil-oxi]-metilnaftacén; (lS)-cisz-l-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-a-L-arabino-hexopiranozi!) - oxi] -1,2,3,4,6,11 -hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6.1 l-dioxo-3-[[2-(propilkarbamoil)-etil]-karbamoil-oxi]mctil-naftacén; (lS)-cisz-1-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-4-0-metil-a-L! ixohexopiranozil) -oxi]-l,2,3,4,6,ll - hexahidro -3,5,12- rrihidroxi-6,1 l-dioxo-3-[2-(fenil-karbamoil-oxi)-etil]-nafracén. Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös képviselői az alábbi származékok: (1 S)-cisz-l -[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-a-L-arabinohexopiranozil) - oxi] -1,2,3,4,6,11 -hexaliidro -3,5,12-trihidroxi-6.11 ,dioxo-3-(p-toli!-karbamoiloxi)-metil-naftacén; (1S)- cisz-1 -1(3 - amino -2,3,6 - tridezoxi - 4 -0- metil-a-L!>xohexopiranozií)-oxi3-3-(karbamoiloxi)-metiM,2,3,4,6,- 3 l-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,l 1-dioxo-naftacén; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 .60 65 2
