195516. lajstromszámú szabadalom • Eljárás sfingosin-származékok előállítására
1 195 516 2 f) DL-eritro-2-amino-l,3-dihidroxi-4-tn ,isz-oktadecén (DL-C|S-sfmgosin) Ezt a vegyilletet az alábbi irodalmi he geken leírtak szerint állítjuk elő: Angew. Chem. 94, 215 -216(1982); Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 21, 210-211 (1982); Angew. Chem. Suppl. 1982, 393-397. g) DL-eritro-2-amino-3-hidroxi-4-transz-iikozadecénsav Ezt a vegyületet az f) vegyületre megadott eljárás szerint a következőképpen állítjuk elő: 1.1 ml (79,9 millimól) vízmentes diizopropil-amint nitrogén-atmoszférában 5,8 millimól n-buti!-lítium és 30 ml vízmentes, nitrogénnel telített tetrnhidrolürán —40 C-ra hűtött oldatához adunk. Az elegyet 30 percen át ezen a hőmérsékleten keveijük, majd -80 °C-ra hűtjük. Ezután 1,6 g (5,6 millimól) N,N-bisz-(trimetil-szilil)glicin-trimetil-szililészter [Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 80, 797 (1968)] kevés tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük lassan hozzá; az oldat sárgásbarna színt vesz fel. Az elegyhez 90 perc múlva 2,2 g (8,4 millimól) 2-transz-oktadecenál-tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 90 percen át -80 °C-on keveijük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és sósavval telített etanollal pH 5 értékre savanyítjuk. A terméket szűrjük, a diizopropil-aminhidrokloridot és glicinhidrokloridot vízzel kimossuk. 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 88%. Op.: 15 °C (bomlás). Elemi analízis a C20H39NO3 (341,49) képletre: számított: C% = 70,34; H%= 11,49; N% = 4,10; talált: C%= 70,56; H%= 11,62; N% = 4,06. 1H—NMR (DMSO): 5,75-5,62 (m, 1H, -C// = CHCHOH); 5,42-5,30 (dd, 1H, C = = C//-CHOH, J transz = 15,5 Hz, Jvic =6,4 Hz); 4,28-4,20 (dd, 1H, —C=CH—C//OH, Jx = J2 = 6,1 Hz); 3,50-3,20 (m, OH, NH3, H20); 3,17-3,12 (d, 1H, -C//-COOH, J = 6,1 Hz); 2,03-1,91 (m, 211, C/íj-C = C); 1,40-1,10 (m, 26H, alifás); 0,90-0,80 (t, 3H, -CH3). h) DL-eritro-2-amino-l,3-dihidroxi-4-transz-eikozén (DL-C20-sfingosin) 5.2 g (15,2 millimól) g) vegyületet 500 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk. Kis részletekben 4,1 g (107 millimól) lítium-alumínium-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 36 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lítium-alumínium-hidrid fölöslegét víz óvatos becsepegtetésével megbontjuk. Ezután 30 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, a kiváló jól szűrhető csapadékot szűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk és szárazra pároljuk. Enyhén sárgás viaszos anyag marad vissza. 3,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 76%. Op.: 58-60 °C. Rf = 0,2 (1:1 arányú kloroform-metanol elegy). 'H-NMR (CDCI3): 5,82-5,71 (m, 111. -C//=CHCHQH); 5,51 -5,43 (dd, 111, -CH = = C//-CHOH, Jtnn«“ 15.5 Hz, Jvic= 7,3 Hz); 4,09-4,02 (dd, 1H, C =CH-CtfOH, J, = J2 = 6,1 Hz); 3,75-3,59 (tu, 2H, -CffjOH); 2,94-2,85 (m, 1H, -Ctf-NH2); 2,49-2,15 (m, 3H, -NH2, HOCH -); 2,14-1,97 (ni, 3H, -CH2- OH, C = CH-CH2); 1,45-1,12 (m, 26H, alifás); 0,95-0,82 (t, 3H, -CH3). Ceramidok szintézisének általános módszere 2 g (6,1 millimól) sfingosint 100 ml tetrahidrofuránnan oldunk. Az oldathoz egyidejűleg 50 ml 50%-os vizes látrium-acetát-oldatot és 7,3 millimól zsírsav-klorid 30 ml vízmentes éterrel képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. \z éteres fázist elválasztjuk és kétszer 50 ml vizes nát: lum-liidrogén-karboíiál-oldatla! és 50 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml metanolból és 100 ml n-hexánból egyszer átkristályolátjuk. i) DL-eritro-1,3-dihidroxi-2-palmitoilamino-4-transzoktadecén 8 g (30 millimól) sfingosint 200 ml tetrahidrofuránban oldunk és erős keverés közben 100 ml 50%-os nátrium-acetát-oldattal elegyítünk. Ezután 11 g (40 millimól) palmitoil-klorid 15 ml vízmentes éterrel képezett oldatát csepegtetjük lassan hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keveijük. A vizes fázist elválasztjuk és a szerves réteget telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal többször mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk. 10 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 70%. Op.: 94-96 °C. Rf=o ,57 (kloroform és metanol 9 :1 arányú elegye); (DL-sfingosin, Rf = 0,04). 'H-NMR (80 MHz, CDC13 ppm-ben): 7,0 (széles, 1H, NH); 5,75 (m, 2H, HC = CH), 4,3 (m, 1H, -07-N); 4,1-3,6 (ni, 5H). s j) DL-erilfo-l,3-dihidroxi-2-palmitoilamino-4-transzeikozén A szintézist az általános eljárásnak megfelelően végezzük el. 2,66 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 77%. Op.: 88-89 °C. Rf= 0,15 (diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegye). Elemi analízis a C36H7iN03 (565,89) képletre: számított: C% = 76,41; H%= 12,63; N% = 2,47; talált: C% = 76,22; H% = 12,61; N% = 2,47. 1 H-NMR (CDC13): 6,28-6,19 (d, 1H, N/f, J = 8,8 Hz); 5,88-5,71 (m, 1H. Cff-CHCllOII); 5,60 -5,47 (dd, IH, HC = = C7/--CHOH, j transz = 15,5 Hz, Jvic = 6,7 Hz); 4,39-4,29 (m, 1H, C//—NH); 4,02-3,88 (m, 2H, C = = C—C//OH, O/20H); 3,78-3,67 (m. 111, C/72OH); 2,68-2,55 (m, III, OH); 2,29-2,19 (t, 2H, COC//2, .1 = 7,6 Hz); 2,12-2,01 (m. 211, C = C-CH2); 1,70-1,61 (m, 2H, CO-CH2-C//2); 1,45-1,15 (m, 5OH, alifás); 0,95-0,83 (t, 6H, CH3). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
