195512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-as helyen kétgyűrűs piridinium-metilcsoporttal helyettesített cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
1 195 512 I 2 A találmány tárgya javított eljárás a 3-as helyen k:tgyűrűs piridinium-metil-csoporttal helyettesített cef em-4-karbonsav-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárás űj cefalosporin antibhtikunrok előállítására szolgál, amelyek szerkezetileg egy 7-[2-{amino-helyettesített-5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűríí)-2-oxi-imino-ncetil-amino] oldalláncot és a cefalosporin mag 3-as helyén egy kétgyíírűs piridiniummetil-csoportot tartalmaznak. A találmányt megelőzően számos olyan cefalosporin antibiotikum volt ismeretes, amelyekben a 3-as helyen kvaterner ammónium-metil-csoport és a 7-es helyen különféle acil-amino-csoport volt a helyettesítő. Az ilyen vcgyülctck ikerion szerkezetűek, amennyiben a kvaterner ammónium-csoport pozitív töltésű nitrogénatomja a cefalosporin C4 karboxicsoportjának anionos alakjával (karboxilát anion) sót képez. A jól ismert cefaloridin antibiotikum a 7-{a-tienil-acet-amido)-3-(piridinium-l-ilmetil)-3-cefem-4-karboxilát, amelyet a (II) képlet szemléltet, ugyancsak ikerion szerkezetű. Az első ilyen típusú cefalosporinl Halé, Newton és Abraham állították elő, Biochem. J. 79, 403 (1961), a cefalosporin C és piridin reagáltatásával (cefalosporin CA). A cefalosporin CA és a cefaloridin feltalálása óta számos olyan hasonló típusú cefalosporint írtak le, amelyekben különböző 7-acil-amino oldalláncok voltak. Újabban Heymes és munkatársai a 4 152 432 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalomban olyan cefalosporin antibiotikumokat írtak le, amelyekben a 7-acil-amino oldallánc 7-[2-(2-amino-4-il)-2-alkoxi-iminoacetil-aminoj-csoport vqlt és a 3-as helyzetű szubsztituens egy acetoxi-metil-csoport. Mások ezen antibiotikum ikerionos szerkezetű származékait állították elő, mint azt például Takeda a 4 098 888 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalomban és O'Callagan és munkatársai a 4 258 041 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalomban leírták. Tekintettel arra, hogy a cefalosporin antibiotikumok erőteljes baktériumellenes hatással rendelkeznek, a széles spektrumú javított cefalosporin antibiotikumok előállítására irányuló intenzív kutatások folytatódnak. Tulajdonképpen ezek az erőfeszítések olyan javított cefalosporin antibiotikumok előállítását célozzák, amelyek az ismert széles hatásspektrumhoz kapcsolódóan baktériumellenes és a folyó használatban szokásos antibiotikumokra rezisztens baktérium-törzsek elleni hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással a cefalosporin antibiotikumoknak olyan új csoportja állítható elő, amely kiváló széles spektrumú hatékonyságú. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletéi félszintetikus cefalosporin antibiotikum állítható elő, amely általános képletben R egy olyan a képlet szerinti acilcsoport, amelyben R' amino-tiazolilcsoport és R" karboxi-(l—4 szénatomos)-alkil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, yésm egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3, feltéve, hogy y + m = 3, R1 hidrogénalom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, tienilcsoport, vagy aminocsoport, X 0, S vagy N—R2, ahol R2 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, feltéve, hogy amennyiben Rf 2-amino-tiazol-4-ilcsoport és R” 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor R1 csak fenilcsoport vagy tienilcsoport lehet. Ugyancsak előnyösek az olyan vegyületek, amelyekben y = 1 és m = 2. A találmány szerint úgy járunk el, hogy egy (III) áMalános képletéi vegyülelcl, amelyben L egy lehasítható csoport, R 3 hidrogénatom vagy karboxí-védőcsoport, és R jelentése az előbbiekben meghatározott, (ÍV) általános képletéi kétgyűrűs piridin-vegyülettel kondenzálunk, amely vegyületben y, m, X és R1 jelentése a fentebbi, bármely esetben jelenlévő védőcsoportot eltávolítunk. Amikor az „1—4 szénatomos alkilcsoport” kifejezést használjuk, ez metilcsoportot, etilcsoportot, n-propilcsoportot, izobutilcsoportot, n-butil-csoportot, tercbutil-csoport, szek-butil-csoportot és hasonló csoportokat jelent. Azokra a karboxi-helycllesílett alkilcsoporiokra, amelyeket R''-vel jelöltünk, a következő jelentéseket adhatjuk meg: karboxi-metil-csoport, 2-karboxi-etilcsoport, 3-karboxi-propil-csoport, 4-karboxi-butil-csoport, 2-karboxi-prop-2-il-csoport, 2-karboxi-prop-l-ilcsoport, 2-meti!-4-karboxi-but-2-il-csoport, 3-karboxi-3-metil-prop-2-i!-csoport. A találmány szerinti eljárással előállított termékeket részben a cefalosporin mag 3-metil-csoportjához kötődő kétgyűrűs piridiniumcsoport jellemzi. A következőkben megadjuk azokat a jellegzetes kétgyűrűs piridineket, amelyek a találmány' szerinti piridinium-metil-származékok szintézisében felhasználhatók. A találmány szerjnti eljárással előállítóit vegyületek számozásában alkalmazott rendszert a képletrajzok tartalmazzák. A kétgyűrűs piridinek felsorolása és megnevezése a következő: 1. képlet szerinti: lH-imidazolo[4,5-b]-piridin, 2. képlet szerinti: 311-imidazolo[4,5-c]-piridin, 3. képlet szerinti: 3H-imidazolo[4,5-c]-piridin, 4. képlet szerinti: 3II-imidazolo[4,5-b]-piridin, 5. képlet szerinti: tiazolo[4,5-b]-piridin, 6. képlet szerinti: tiazolo[4,5-c]-piridin, 7. képlet szerinti: tiazolo[5,4-c]-piridin, 8. képlet szerinti: tiazolo[5,4-b]-piridin, 9. képlet szerinti: oxazolo[4,5-b]-piridin, 10. képlet szerinti: oxazolo[4,5-c]-piridin, 11. képlet szerinti: oxazolo[5,4-c]-piridin, 12. képlet szerinti: oxazolo[5,4-b]-pirjdin. Az imidazolo-piridinek, az oxazolo-piridinek és a tiazolo-piridinek, a szükséges kiindulóanyagok, ismert vegyületek, amelyek a szakember számára ismeretes eljárások alkalmazásával szintetizálhatok. A fenti képlettel jellemzett vegyületek karboxivédett származékai abban az esetben, hogyha R” karboxihelyettesített alkilcsoport, a karboxiesoport olyan észterei, amelyek a szakember számára mint karboxivédőcsoportok vagy karboxi-blokkoló csoportok jól ismertek. Az ilyen észtercsoportokra (—COOR°) példaként szolgálnak azok, amelyekben R° alkilcsoport, alkenilcsoport és helyettesített alkihészter-csoportok, mint terc-butil-csoport, 2-metil-butén-2-il-csoport, 2,2,2- triklór-etil-csoport, 2,2,2-tribróm-etil-csoport és 2-jódctii-csoport; benzil-észterek és helyettesített benzilészterek, mint p-metoxi-benzil-észter és p-nitro-benzil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
