195512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-as helyen kétgyűrűs piridinium-metilcsoporttal helyettesített cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
I 195 512 2 észter; difenil-metil-észter és helyettesített difenil-metilészterek, mint 4-metoxi-difenil-metil-észter és 4,4'-dimetoxi-difenil-mctil-és/.ter; és trialkil-szilil-észtcrck, mint a trinietil-szilil-észter és más hasonló észtercsoportok. A karboxi-védőcsoportokat a karboxicsoport időleges megvédésére használjuk, például az (1) képlet szerinti vegyületek előállítása során. E csoportok a szakember számára ismert hidrolízises és hidrogenolízises körülmények között könnyedén eltávolíthatók. Az (I) általános képletnél meghatározott észterek, abban az esetben, hogy ha R" karboxi-helyettesített alkilcsoport, nevezetesen az indanil-észter, ftalidil-észter és aciloxi-metil-észter biológiailag hasítható észterek. Példák az ilyen észterekre: 5-indanil-észter, ftalidilészter, acetoxi-metil-észter, propionoxi-metil-észter, pivaloiloxi-mctil-észtcr és bcnzoiloxi-mctil-és/.ter. A biológiailag hasítható észtereket úgy nyerjük, hogy só formájú karbonsav-funkciót, például nátrium- vagy káliumsót, bróm-ftalimiddel vagy aciloxi-metil-halogeniddel, mint például acetoxi-metil-bromid vagy pivaloiloximetil-bromiddal, reagáltatunk. Az indanil-észtert 5-indanolból és a cefalosporán savból kondenzálószerrel, mint DCC vagy EEDQ állítjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek leírása során használt „oximino” kifejezés a g képlet szerinti oxim- és helyettesített oxim-funkciót jelenti. A találmány szerinti termékek széles spektrumú antibiotikumok, amelyek emberre és állatra patogén mikroorganizmusok növekedését gátolják. így például e vegyületek hatásosak a stafilokokkuszok, sztreptokokkuszok és penicillinre rezisztens sztafilokokkusz törzsek növekedésének szabályozásában. Ugyancsak gátolják Gramnegatív baktériumok növekedését, mint például Proteus, Pseudomonas, Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella, Shigella, Serratia és Salmonella. A találmány szerinti vegyületeket egy kétgyuríís piridinnek (imidazol-piridin, oxazol-piridin vagy tiazölpiridin) (IVa) általános képlet szerinti 7-acil-aminocefalosporinnal való reagáltatásával állítjuk elő, amely (IVa) általános képletben R’ és R" jelentése fentebb megadott, R3 hidrogénatom vagy valamely karboxi-védőcsoport, és R4 egy eltávolítható csoport, célszerűen klóratom, brómatom, jódatom vagy acetoxicsoport. Egy előnyös módszerrel az a vegyület, amelyben R4 jódatom, úgy állítható elő, hogy először Bonjoukliannak a 4 266 049 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalomban leírt eljárásával egy olyan vegyületet, amelyben R4 acetoxicsoport és R3 észtercsoport, trimetil-szilil-jodiddal (trimetil-jodoszílán, TMSI) reagáltatunk. A kapott 3-jód-metil-cefalosporint kétgyűríís piridinnel reagáltatva a találmány szerinti vegyületek egyikét kapjuk. Az eljárás kivitelezéséhez egy olyan (IVa) általános képlet szerinti vegyületet szililezünk, amelyben R4 acetoxicsoport és megkapjuk a C-4 karboxiesoportjának szilil-észtcrét és a szililcsoporttal rcakcióképes más csoportok szilil-származékait. A szililezést szobahőfokon vitelezzük ki, aprotikus szerves oldószerben, valamely szililező reagenssel, mint mono- vagy bisz-trimetil-szililacet-arriid, mono-trimetil-szilil-trifluor-acet-amid, vagy N-metil-N-trimetil-szilil-trifluor-acet-amid. Ezt követően a szililezett származékot szobahőfokon trimctil-szililjodiddal reagáltatjuk és megkapjuk a szililezett 3-jódmetil cefalosporint. A szililezett 3-jód-metil-cefalosporint a kétgyűrűs piridinnel reagáltatva a találmány szerinti vegyületek egyikének szililezett származékát kapjuk. A sziiilcsoportok hidrolízissel való eltávolítása adja az (I) általános képlet szerinti kívánt végterméket. Az eljárás menetét az 1. képlctsor szemlélteti, ahol trimetil-szililcző reagenst és lH-imidazolo[4,5-c]-piridint használunk. Az első lépésben először szililezünk, majd trimetil-szilil-jodiddal reagáltatunk. A második lépésben először lH-imidazolo[4,5-c]-piridinnel reagáltatunk, majd a szililcsoportokat hidrolízissel eltávolítjuk. Az 1. képletsorban az R' és R,r jelentése a fentiekben megadottal azonos. Egy másik változat szerint a találmány tárgyát képező eljárás antibiotikus termékei 3-acetoxi-metil cefalosporin vegyületből (pl. R4-acetoxi-csoport, R3 hidrogénatom) közvetlenül is előállíthatok, az acetoxicsoport kétgyűrűs piridinvegyülettel való kicserélésével. Az előállítás ismert módén történik, például vizes közegben vagy olyan vízzel elegyedő szerves oldószerben, amely vizet is tartalmaz. A reakció sebességét kis mennyiségű alkálifém-jodid, mint pl. kálium-jodid, hozzáadása meggyorsítja. A reakciót 35 °C és 70 °C közötti hőfoktartományban vitelezzük ki. Hasznos oldószerek az olyan vízzel elegyedő oldószerek, mint aceton, acetonitril, tetrahidrofurán és dimetil-acet-amid. Az (1) általános képletei vegyületek erős savakkal képzett sói és biológiailag labilis észtereik sói is előállíthatok. Ilyen sókat szemléltet az (V) általános képlet, amelyben R', R" és R1 jelentése az előbbiekben megadott és R5 hidrogénatom, indanilcsoport, ftalidilcsoport vagy valamely aciloxi-mctil-csoport, amelyben a karbonil-csoporthoz kapcsolódó csoport a korábban megadott; és A- anion, mint pl. klorid-, bromid-, jodid-, szulfát-vagy foszfát-anion. Példák az R5 aciloxi-metil-észter-csoportra: acetoximetá-csoport, propionoxi-inetil-csoport, pivaloiloxi-rnetil-csöpört és benzoiloxi-metil-csoport. Valamely (I) képlet szerinti vegyidet erős savas sójává úgy alakítható, ha egy sav molekuláris cgyenértéknyl vagy azt meghaladó mennyiségével reagáltatjuk, mint például sósavval, bróm-hidrogén-savval, kénsavval, vagy foszforsavval. A biológiailag labilis észtereket úgy állítjuk elő, hogy valamely (l) képlet szerinti vegyületet aciloxl-metilhalogeniddel, indanil-halogeniddel reagáltatunk, mint 5-bfóm-indán vagy ftalidil-bromid. Észterezés útján kapjuk az észternek a sóját. Például acetoxi-metil-bromiddal az acetoxi-metil-észter bromidját kapjuk (V képlet, Rs acetoxi-metil-csoport, A-= Br~). A szakember megfelelően értékelni tudja, hogy amennyiben valamely (1) képletű vegyületben R” karbo «helyettesített alkilcsoport, a biológiailag labilis kettős észterek is előállíthatok. Hasonlóképpen savaddíciós sók képződnek a molekulában jelenlévő minden bá'.ikus aminocsoporttal (pl. (I) képlet, amelyben egy an ino-lrclycttcsítctl heterociklusos csoport van), amikor az (V) képlet szerinti erős savas sókat készítjük. A biológiailag labilis észterek sói és az erős savak (V) képlettel kifejezett sói az (I) képlet szerinti vegyületek alternatív formái és egyaránt feldolgozhatok gyógyszertechnológiailag terápiás alkalmazásra. A (111) általános képlet szerinti olyan vegyületek, amelyekben L acetoxicsoport, ismert módszerekkel állíthatók elő. Így például azok a vegyületek, amelyekben Rr 2-amino-tiazol-4-il-csoport, Heymes és munkatársai által a 4 152 432 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalomban kerültek leírásra; azok a vegyületek, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
