195510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo[1,2-a]azepinon-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 510 2 mennyiségű, előzőleg egy 2,7 cm átmérőjű oszlopban elhelyezett szilícium-dioxidra öntjük. Először 200 cm3 kloroformmal eluálunk, majd az eluátumot elvezetjük. Ezt követően kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyének 500 cm3-nyi mennyiségével eluálunk és az eluátumot 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 20 cm3 acetonitrüben. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 5 cm3 mennyiségű forrásban lévő etanolban feloldott 690 mg fumársavat. 0 °C körüli hőmérsékletre hű tjük az elegyet, majd a képződött csapadékot szűréssel eltávolítjuk. 12 cm3 forrásban lévő acetonitrilből végzett átkristályosítást követően 0,40 g 3-(4-propargü-l-piperazinü)-l-fenü -7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinon-fumarátot kapunk, amely 202 °C-on olvad. 3-(l -piperazinil)-1 -fenil- 7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinont úgy lehet előállítani, ahogy a 2. példa ismertetésekor leírtuk. 15. példa: 15 cm3 kloroformban és 15 cm3 metanolban feloldott 1,5 g mennyiségű 1 -fenil-3-[4-(2-tetrahidropiraniloxi-etil)-! -piperazinil]-7H-pirrolo[ 1,2-a]-7-azepinon-hoz hozzáadunk 1 cm3 11,5 mólos vizes sósavoldatot és az elegyet 20 °C körüli hőmérsékleten 12 óra hosszat kevertetjük. Az oldószereket elpárologtatjuk és az így kapott maradékot feloldjuk 50 cm3 metilén-kloridban. Az oldatot 25 cm3 1 normálvizes szódaoldattal mossuk, majd összesen 50 cm3 mennyiségű desztillált vízzel kétszer mossuk és színtelenítő aktív szén jelenlétében vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 0,28g3-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinü]-l-fenil-7H-pirroío[l,2-a]-7-azepinont kapunk, halványsárga olaj formájában. NMR-spektrum (250 MHz, CDCI3: ppm-ben, J: Hzben): ! 2,7: triple«, 2H: -N-CH2-2,8: szingulett, 4H 1 : a piperazingyűrű -CH2— 3,10: triple«, 411 1 csoportjai 3,70: multiple«, 3H: -CH2OH 5,95: kettős dublett: J = 11 és 2 1 (a) képlet 6,15: kettős dublett: J = 12,5 és 2 I 6,25: szingulett, 1H: a pirrolgyűrű -CH = csoportja 7,30: dublett, 1H, J = 12,5 (b) vagy (c) képlet 7,45: intenzív, 5H: aromás jellegű protonok 7,65: dublett, 1H, J = 11 (c) vagy (b) képlet l-fenil-3-[4-(2-tetrahidropiraniloxi-etil)-l-piperazinilj- 7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinont úgy lehet előállítani, ahogy a 2. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 6,8 g l-fenil-3-(l-piperazinil)-7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinon-ból, 5,12 g l-bróm-2-(tetrahidropiranil-oxi)-etánból és 150 cm3 kloroformban feloldott 3 g mennyiségű 4- (dimetü-amino)-piridin-ből indulunk ki. A reakcióelegyet 40 C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a kapott maradékot feloldjuk 150 cm3 kloroformban. Az oldatot 500 g mennyiségű, előzőleg egy 5 cm átmérőjű oszlopban elhelyezett szilícium-dioxidra öntjük. Először 1 liter kloroformmal, majd kloroform és metanol 98:2 térfogatarányú elegyének 1 liternyi 10 mennyiségével eluálunk és a kapott eluátumokat elvezetjük. Ezután kloroform és metanol 96 :4 térfogatarányú elegyének 2 liternyi mennyiségével eluálunk. Az így kapott eluátumot 40 °C-on és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 1,5 g 1-fenü- 3-{4-[2-(tetrahidropiranil-oxi)-etil]-l-piperazinil}-7H- pirrolo[l,2-a]-7-azepinont kapunk, narancs színű olaj formájában. Az így kapott anyagot tisztítás nélkül használjuk fel az ezt követő szintézis során. l-bróm-2-(tetrahidropiraniI-oxi)-etán-t a W. E. Parham és E. L. Anderson által leírt módszerrel lehet előállítani [J. Am. Chem. Soc., 70,4187 (1948)]. 3-(l-piperazinil)-l-fenil-7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinon-t úgy lehet előállítani, ahogy a 2. példában leírtuk. 16. példa: Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 2,6 g 2-[4-(4-metÜ-benzil)-l-homopiperazinil]-4-fenií-l-aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén- 8-on-ból és 55 cm3 1,2,4-triklór-benzol-ból indulunk ki. 2,5 g mennyiségű olajszerű anyagot kapunk, amelyet ismételten feloldunk 10 cm3 ctil-acctálban. Az így kapott oldathoz hozzáadunk 0,70 g maleinsavat és a kikristályosodott terméket szűréssel elválasztjuk, majd 25 cm3 dietil-éterrel mossuk. Ilyen módon 2 g mennyiségű 3-[4-(4- netil-benzil)-l-homopiperazinil]-l-fenil-7H-pirrolo[l,2-a]- 7-azepinon-maleátot kapunk, amely 165 C-on olvad. 2- f 4-(4-me tii-benz.il}-1 -homopiperazi»il]-4- fenü-1 -azaspiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-ont úgy lehet előállítani, ahogy a 4. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 7 g 3-(4-metoxi-fenil-imino)-3-[4-(4-metü-benzil)-lhomo-piperazinil]-l-fenil-l-propinból és 35 cm3 koncentrált kénsavoldatból indulunk ki. Izopropil-oxid és acetonitril 50:50 térfogatarányú elegyébŐl átkristályosítva az anyagot, 1,8 g2-[4-(4-metil-benzil)-l-homopiperazinil]-4-fenil-l-aza-spiro[4.5]dcka-l,3,6,9-tetraén-8-ont kapunk, amely 122 °C-on olvad. 3- (4-metoxi-fenil-imino)-3-[4-(4-metil-benzÜ)-l-homopiperazinil]-i-fenil-l-propin-t úgy lehet előállítani, ahogy a 4. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 120 cnr dictil-élerben feloldott, 12 g mennyiségű N-(diklór-metilén)-p-anizidinből, 25 cm3 tetrahidrofuránban feloldott, 23,4 g mennyiségű l-(4-metü-benzil)-homopiperazinból és egy olyan fenil-etinil-lítium-oldatból indulunk ki, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 6,2 g mennyiségű, 100 cm3 tetrahidrofuránban feloldott fenil-acetilént reagáltattunk 38 cm3 1,6 mólos hexános n-butil-lítiumoldattal. 50 cm3 petroléterből végrehajtott átkristályosítás után 4,8 g 3-(4-metoxi-fenil-imino)-3-[3-(4- metil - benzil) -1 - homopiperazinil] -1- fenil-1- propin-t kapunk, amely 66 °C-on olvad. 17. példa: Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 3,9 g 4-(4-metoxi-fenü)-2-[4-(4- metil-benzil)-l-piperazinil]-l-aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9- tetraén-8-on-ból és 100 cm3 1,2,4-triklór-benzol-ból indulunk ki. 30 cm3 2-butanon-ból álkristályosítva 2,3 g l-(4-metoxi-fcnil)-3-[4-(4-mctil-bcnzil)-l-pipcrazinil]-71I- pirrolo[l,2-a]-7-azepinon-t kapunk, amely 153 °C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
