195510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo[1,2-a]azepinon-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 5IO 2 4-(4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-metoxi-benzil)-l-piperaziniljl-aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-ont úgy lehet előállítani, ahogy a 11. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 5,1 g l-(4-mctoxi-fenil)-3-(4-metoxi-fenilimino)-3-[4-(4-metil-benzil)-l-piperazinil]-1-propin-ból, 50 cm3 ecetsavból és 2 cm3 koncentrált kénsavoldatból indulunk ki. Ilyen módon — 30 cm3 diizopropil-éterből végrehajtott átkristályosítás után — 3,9 g l-(4-metoxifenil)-2-[4-(4-metoxi-benzil)-l-piperazinil]-l-aza-spiro[4.5] deka-1,3,6,9-tetraén-8-on-t kapunk, amely 142 C-on olvad. l-(4-metoxi-fenil)-3-(4-metoxi-fenil-imino)-3-[4-(4- metil-benzil)-l-piperazinil]-l-propin-t úgy lehet előállítani, ahogy all. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 4 g N-(diklór-metilén)-p-anizidin-ből, 7,6 g 1(4- metil-benzil)-piperazinból, 16 cm3 1,6 mólos hexános n-butil-lílium-oldatból és 5,8 g 4-metoxi-/3,j3-dibrómsztirol-ból indulunk ki. 50 cm3 acetonitrilből végrehajtott átkristályosítás után 5,1 g l-(4-metoxi-fenil)-3-(4- metoxi-fenil-imino)-3-[4-(4-metil- benzil)-1-piperazinil]-! - propin-t kapunk, amely 107 °C-on olvad. 18. példa: Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 2,6 g 4-(4-hidroxi-fenil)-2-[4-(4-metilbenzil)-l-piperazinil]-l-aza-spiro [4.5] deka-1,3,6,9-tetraén- 8-on-ból és 80 cm3 1,2.4-triklór-benzol-ból indulunk ki. 40 cm3 2-butanon-ból végrehajtott átkristályosítás után 1,3 g 1-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(4-metil-benzil)-lpiperazinil]-7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinon-t kapunk, amely 206 °C-on olvad. 4-(4-hidroxi-fenil)-2-[4-(4-metil-benzil)-l-piperazinil]- 1-aza-spiro[4.5]deka-l,3,69 tetraén-8-on-t a következő módon lehet előállítani: 8 órán keresztül 100 °C körüli hőmérsékleten tartunk egy olyan oldatot, amely 8,1 g l-(4-metoxi-fenil)-2-[4-{4- me til - benzil) -1 -piperazinil]-1 -aza-spiro [4.5] deka-1,3,6,9- tetraén-8-on-ból, 150 cm3 ecetsavból és 80 cm3 48%-os hidrogén-bromid-oldatból áll. Miután az oldat visszahűlt mintegy 20 °C-ra, 40 °€-on és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz hozzáadunk 200 g zúzott jeget, majd 110 cm3 11 normálvizes amrnónium-hidroxid-oldatot. A vizes oldatot ezután összesen 400 cm3 kloroformmal négyszer extraháljuk. A szerves frakciókat egyesítjük, 50 cm3 desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 200 cm3 metilénkloridban és az oldatot 120 g mennyiségű, előzőleg egy 3,2 cm átmérőjű oszlopban elhelyezett szilíciumdioxidra öntjük. Először 1,6 liter metilén-kloriddal eluálunk és az eluátumot elvezetjük. Ezt követően metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyének 1,4 liternyi mennyiségével eluálunk és ezt eluátumot 40 C-on és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 2,8 g 4-(4-hidroxi-metil)-2-[4-(4- metil -benzil) -1 -piperazinil]-1 -aza-spiro [4.5] deka-1,3,6,9- tetraén-8-on-t kapunk szilárd, kristályos, 140 °C-on olvadó anyag formájában. l-(4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-metil-benzil)-l-piperazinil]l-aza-spiro[4.5]dcka-l,3,6,9-teíraén-8-on-t úgy lehet előállítani, ahogy a 17. példában leírtuk. 19. példa: 4 óra hosszat 210 °C körüli hőmérsékleten tartunk 80 cm3 1,2,4-triklór-bcnzol-ban feloldott 2,8 g mennyiségű 4{2-metoxi-fenil)-2-[4-(4-metil-benzil)-l-piperazinil]l-aza-spiro[4.5]deka l,3,6,9-tetraén-8-on-t. A reakcióelegyet 40 °C-on és 0,13 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a kapott maradékot feloldjuk 50 cm3 metilén-kloridban. Az oldatot 60 g mennyiségű, előzőleg egy 2 cm átmérőjű oszlopban elhelyezett szilícium-dioxidra öntjük. Először mctilén-klorid és metanol 99 :1 térfogatarányú elegyének 200 cm3-nyi mennyiségével eluálmik és az eluátumot elvezetjük. Ezt követően metilén-klorid és metanol 99:1 térfogatarányú elegyének 450 cn3-nyi mennyiségével eluálunk és az így kapott eluátumot 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 75 cm3 acetonitrilből átkristílyosítva 1,8 g l-(2-metoxi-fenil)-3-[4-(4-metiI- benzil)-l-piperazinil]-7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinon-t kapunk, amely 186°C-on olvad. 4-(2-metoxi-fenil)-2-[4-(4-me til-benzil)-1-piperazinil]l-aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t úgy lehet előállítani, ahogy a 11. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 4,6 g l-(2-mctoxi-fcnil)-3-(4-mctoxi-fcnilimino)-3-[4-(4-metil-benzil)-1-piperazinil j-l-propin és 15 cm3 ecetsav kevert oldatából indulunk ki, amelyhez 25 cm3 kénsavat adunk. Az elegyet 30 percen át kevertetjük környezeti hőmérsékleten. Izopropil-éterrel végzett szétdörzsölés után 2,8 g 2-[4-(4-mcti!-bcnzil)-1- piperazinil]-4-(2-metoxi-feni!)-l-aza-spiro[4.5]dekal,3,6,9-tetraén-8-on-t kapunk, amely 147 °c-on olvad. I - (3- me toxi - fenil) -3- (4- metoxi - fenil - imino) -3-[ 4-(4- metil-benzil)-l-piperazinil]-l-propin-t úgy lehet előállítani, ahogy all. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 20,6 g mennyiségű, 200 cm3 dietil-éterben feloldott N-(diklór-metilén)-p-anizidinbó'l indulunk ki, amelyhez hozzáadunk egy olyan oldatot, amelyben 150 cm3 tetrahidrofuránban feloldva 38,4 g 4-(4-metil-benzil)-piperazin va i. Az így kapott oldatot szűrést követően — 70 °C körüli hőmérsékleten hozzáadjuk 30 perc alatt egy olyan 2- (2-mt;toxi-fenil)-etinil-lítium-oldathoz, amelyet előzőleg úgy készítettünk, hogy 126 cm3 1,6 mólos hexános n-butil-iítium-oldatot —70 °C körüli hőmérsékleten hozzáadtunk 20 perc alatt egy olyan oldathoz, amely 300 etr3 tetrahidrofuránban feloldva 29,5 g 2-metoxi-0,/3- díbróm sztirolt tartalmaz. Ilyen módon 30,6 l-(2-metoxifenil)-3-(4- me toxi-fenil-imino)-3-[4 (4-me til-benzil)-1- propin-t tartalmaz, amelynek az olvadáspontja 83 °C. 20. példa: II órán keresztül 210 °C körüli hőmérsékleten tartunk egy olyan oldatot, amely 250 cm3 1,2,4-triklórbenzol-ban feloldva 12,4 g 2-{4-[4-(etoxi-karboni!)-benzil]-l- piperazinil} -4-fenil-1-aza-spiro [4.5] deka-1,3,6,9- tetraén-8-on-t tartalmaz. A reakcióelegyet 40 °C-on, 2,7 kP-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és -az így kapott maradékot feloldjuk 250 cm3 mennyiségű metilén-kloridban, majd az oldatot 400 g mennyiségű szilícium-dioxidra öntjük, amelyet előzőleg egy 6 cm átmérőjű oszlopban helyeztünk el. Először 2 liter mennyiségű metilén-kloriddal eluálunk és az eluátumot elvezetjük. Ezt követően mctilén-klorid és metanol 99:1 térfogatarányú elegyének 5 liternyi mennyiségével eluálunk és az így kapott eluátumot 40 °C-on és 2,7 kPa-os 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
